黄建荣教授： 2016年版非生物型人工肝支持系统治疗肝衰竭指南解读

　　非生物型人工肝支持系统（NBAL）是治疗肝衰竭的有效方法之一，它的应用明显降低了肝衰竭的病死率。人工肝系统是通过体外装置暂时替代肝脏部分功能的体外支持系统，其治疗机制是基于肝细胞的强大再生能力，通过体外的机械、物理和生物装置，清除各种有害物质，补充必需物质，改善内环境，为肝细胞再生及肝功能恢复创造条件，或作为肝移植前的桥接。NBAL治疗方法多种多样，不同患者可以应用单一或联合治疗方法。为规范NBAL治疗肝衰竭的操作规范和管理制度，中华医学会感染病分会人工肝学组2002年制定了中国第一部关于NBAL治疗肝衰竭的指南；2009年，为规范其治疗并与国际接轨，中华医学会感染病分会人工肝学组对指南进行了修订，著成《非生物型人工肝支持系统治疗肝衰竭（2009年）》；近年来，NBAL进一步发展，2016年中华医学会感染病分会人工肝学组再次对指南进行了修订，著成《非生物型人工肝支持系统治疗肝衰竭（2016年）》。本刊特邀请浙江大学医学院附属第一医院感染科、传染病诊治国家重点实验室黄建荣教授对该指南的更新进行全面深入的解读。

　　开展NBAL治疗肝衰竭必须具备的条件

　　（1）必须是二级甲等以上医院才可以提出申请；按规定由当地卫计委批准；

　　（2）医务人员须经国家制定具备培训资格的人工肝中心培训合格后方能上岗；

　　（3）人员配备：至少1名副主任医师以上及1名专职护师，总体人员配备参照监护室；

　　（4）设置配备：基本设备、血液净化治疗仪、心电监护仪、抢救设备。

　　适应证

　　（1）以各种原因引起的肝衰竭早、中期，PTA介于20%~40%，PLT>50x109/L为宜；晚期肝衰竭患者病情重、并发症多，应权衡利弊，慎重治疗；

　　（2）终末期肝病肝移植术前等待肝源、肝移植术后排异反应及肝移植无功能期患者；

　　（3）严重胆汁淤积性肝病经内科治疗效果欠佳者、各种原因引起的严重高胆红素血症。

　　禁忌证

　　（1）活动性出血或DIC患者；

　　（2）对治疗过程中所用血制品或药品如血浆、肝素、鱼精蛋白等严重过敏者；

　　（3）血流动力学不稳定者；

　　（4）心脑血管意外所致梗死非稳定期者；

　　（5）血管外溶血者；

　　（6）严重脓毒症者。

　　NBAL治疗频次与参数控制

　　（1）第一、二周2~5次，以后每周1~2次，每例患者平均3~5次。

　　（2）血浆置换参数控制：血流速度控制在80~120mL/min，血浆分离速度根据红细胞压积控制在血流速度的20~25%，跨膜压≦50mmHg，吸附器入口压（二次膜压）≦150mmHg。

　　置管方法

　　（1）锁骨下静脉置管：导管相关感染（CRBI）发生率低，但易受锁骨压迫而致官腔狭窄，血栓形成风险较其他部位高，压迫止血疗法效果差，出血并发症较多；

　　（2）颈内静脉置管：无锁骨下静脉置管的缺点，且对患肢活动限制少，但其CRBI发生率相对较高；

　　（3）股静脉置管：压迫止血效果好，血肿发生率低，导管相关感染（CRBI）发生率并不比颈内静脉置管高，且穿刺方便、技术要求低

　　三种方法各有优缺点，临床上可以根据当地的水平以及患者的实际情况选择治疗方式。

　　抗凝方法

　　（1）常规应用方案；

　　（2）限量应用方案：一般常用；

　　（3）局部肝素应用（体外肝素化）方案：出血危险性很高者常用。强调个体化原则，肝素化剂量根据患者临床症状、体征及凝血功能相关检测指标调整。新近研究，低分子肝素与普通肝素抗凝效果相当，不良反应明显减少。

　　NBAL治疗护理

　　（1）NABL治疗前的护理：心理护理、查对与评估、治疗前的准备

　　（2）NABL治疗操作过程中的护理：医护人员自身准备与要求、体外循环管路的准备、NBAL操作流程，及时发现各种并发症，及时进行各项操作。

　　（3）NABL治疗后患者的检测与护理：迟发型并发症的观察与护理：血液凝固、血液栓塞、感染，饮食指导，活动指导，留置血管通路的维护及并发症的防治，拔管后护理。

　　并发症及相应处理措施

　　（1）出血

　　置管处出血：压迫止血，严重者扩容止血，必要时拔除置管；

　　消化道出血：抑酸、扩容、止血，停止治疗采取内科综合措施；

　　其他部位出血：颅内出血最严重；请相关科室协助处理。

　　（2）凝血

　　血浆分离器、灌流器凝血：等渗NaCl溶液冲洗，加大肝素用量，必要时更换设备；

　　静脉留置管凝血：调整肝素用量，必要时重置静脉导管；

　　留置管深静脉血栓形成：少量附壁血栓时休息、抬高患肢；严重者拔除静脉导管，有肺栓塞者请血管外科协助处理；

　　（3）低血压：治疗前应纠正，如有意外酌情扩容、升压等对症处理；

　　（4）继发感染：送检培养及药敏，并先行经验性抗菌治疗；

　　（5）过敏反应：血浆过敏及其他过敏反应

　　（6）失衡综合征：明确诊断，必要时停止治疗，并采取相应治疗措施；

　　（7）高枸橼酸盐血症：可尽早补充钙剂，另可将HD、HF、PE联合使用。

　　随着医疗技术水平的不断进步，溶血及空气栓塞（2002年版）已甚少发生，增加了高枸橼酸盐血症。

　　NBAL治疗管理制度

　　机器的使用与保养、人工肝治疗消耗品的管理制度、消毒隔离制度、人工肝治疗人员的培训制度、人工肝治疗的管理制度。

　　治疗方法

　　与2009年相比，增加了很多，包括（1）李氏非生物型人工肝：血浆置换/选择性血浆置换（PE/FPE）、血浆（血液灌流（PP/HP）/特异性胆红素吸附、血液滤过（HF）、血液透析（HD）、血浆透析滤过（PDF）、血浆置换联合血液滤过、配对血浆置换吸附滤过；

　　血浆置换/选择性血浆置换（PE/FPE）应用最广泛，选择性血浆置换，可以减少血液有形成分的丢失，减少血浆的用量；

　　新治疗模式-PERT将血浆置换、血液滤过两种方法串联使用，先行血浆置换，后串联血液滤过，用于肝衰竭、肝肾综合征、肝性脑病；

　　李氏人工肝新治疗模式--配对血浆滤过吸附（CPFA）将血浆置换、胆红素吸附、血液滤过等三种方法串联和并联使用，先行低容量血浆置换，继之血浆胆红素吸附并联血浆滤过，用于肝衰竭、肝肾综合征、伴有SIRS及水电解质酸碱失衡的危重疾病。

　　（2）其他非生物型人工肝：分子吸附再循环系统（MARS）、连续白蛋白净化治疗（CAPS）、成分血浆分离吸附系统（FPSA）、单次白蛋白通过透析（SPAD）、Biologic-DT与生物透析吸附血浆滤过治疗系统（Biologic-DTPF）。白蛋白透析吸附系统是现在国外非生物人工肝研究的热点，其代表性的方法系统包括单次白蛋白通过透析（SPAD）、重复白蛋白透析（RAD）、分子吸附再循环系统（MARS）、普罗米修斯系统（Prometheusdevice）等。

　　总而言之，新版指南着重强调个体化治疗，不同患者选择不同的治疗方法，即Li-NBAL个体化治疗。肝性脑病：血浆灌流、血浆置换、血浆透析滤过；肝性脑病或肝肾综合征：血液透析或血液滤过、血浆置换；高胆红素血症：血浆胆红素吸附、血浆置换；电解质紊乱：血浆置换+血液滤过；药物和毒物相关肝衰竭：血液滤过、血浆置换；严重感染所致的肝衰竭：血浆置换+持续血液滤过。

　　NBAL治疗疗效判断（近期疗效）

　　1.治疗后有效率：

　　①肝性脑病级别降低；②消化道症状改善；③血清胆红素降低；④PTA或INR改善；⑤终末期肝病模型（MWLD）评分下降；⑥其他实验室指标，如血氨、内毒素下降等。

　　2.治疗后4周好转率：

　　①肝性脑病减轻；②消化道症状显著改善；③PTA稳定在30%以上；④血清胆红素降低。

　　NBAL治疗疗效判断（远期疗效）

　　生存率：包括治疗后12周、24周及48周生存率。

　　非生物人工肝新的治疗模式以及新的治疗方法不断改进，李氏人工肝和与MARS为代表的白蛋白透析吸附比较。李氏人工肝强调个体化治疗方案、通过补充血浆等有益物质、成本较低(1500$/每次)；MARS治疗方法单一、不能补充新鲜血浆、成本高昂(3000$/每次)

　　李氏人工肝治疗早中期治疗可显著提高肝衰竭患者存活率，晚期则可以通过肝移植来降低病死率；非生物型人工肝治疗可显著提高急性肝衰竭、亚急性肝衰竭和慢加急性肝衰竭患者4周、48周的生存率。

　　生物型人工肝具有合成、代谢和转化功能，但是目前缺乏理想肝细胞源、缺乏高效生物反应器，有待进一步研究。

　　总之，肝衰竭的治疗首先需要通过治疗前评估来选择合适的治疗手段，专家建议单纯内科综合治疗（MELD＜20）、内科综合治疗联合人工肝治疗（20≤MELD≤30）、内科综合治疗联合人工肝及肝移植治疗（MELD＞30），在治疗过程中不断通过疗效评估，改进治疗手段。

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