艾滋病疫苗：仍在等待春天

　　联合国艾滋病规划署日前发布的一份报告显示，全球估计有3690万艾滋病病毒（HIV）感染者，其中70%生活在撒哈拉以南的非洲。在这些感染者中，有49%不知道自己的HIV状况，约57%的人没有服用抗逆转录病毒药物。

　　相对于获得有效的抗逆转录病毒药物治疗，艾滋病疫苗的研发被寄予了更多的希望。不过，从1984年发现艾滋病的病因是HIV入侵人的T细胞以来，已经有超过100次艾滋病疫苗进入临床试验阶段，但都以失败而告终。尽管如此，研究人员还在不屈不挠地进行各种新型疫苗的研发。更重要的是，研究人员对以前疫苗失败的原因有了一些新的认识，这无疑让人们看到了隧道尽头的光亮。

　　一个新的重大发现是，HIV抗原的多样性和复杂性导致了过去很多疫苗的失败。美国宾夕法尼亚州费城的坦普尔大学教授桑德斯（Sanders）等人认为，HIV的表面包膜糖蛋白（Env）具有较复杂的成分，这是它们对HIV疫苗不敏感的重要原因之一。

　　HIV的表面包膜糖蛋白由gp120、gp160、gp413个分子组合在一起，它们共同形成包膜糖蛋白的三聚体（也被称为病毒刺突）。包膜糖蛋白有显著的抗原多样性，而且有四级结构，还有隐藏的关键的抗原决定基。以前的疫苗是克隆gp160和gp120作为抗原，产生重组蛋白疫苗。然而，这些疫苗没有产生抵御HIV的足够抗体。例如，gp120蛋白质疫苗未能在人体试验中防止HIV感染。RV144疫苗使用了痘病毒和增多的gp120，却只表现出温和的31%的防护感染效果（泰国的大型试验）。原因在于，许多单体的gp120分子的抗原表面都被埋在三聚体包膜内，由gp120刺激产生的大多数抗体并不能结合和抑制HIV表面包膜糖蛋白的三聚体病毒刺突，因而效果不佳。

　　研究人员还发现了以前的HIV疫苗效果不佳的另一些重要原因。例如，美国杜克大学的研究人员通过研究，揭示了HIV疫苗试验联盟(HVTN)505在临床试验中不能够有效保护机体抵御HIV感染的原因。在试验中，研究人员发现，这种疫苗主要针对HIV的表面蛋白gp41，尽管可以潜在诱导机体产生抗HIV的抗体，但还可以刺激抗体识别肠道中的微生物，比如大肠杆菌等。抗体的这种多反应性无法针对HIV的gp41蛋白以进行有效的中和，即抗御HIV。

　　此外，美国国家人类病毒所（IHV）的盖洛（Gallo）教授等人还发现，HIV表面蛋白gp120可以与T淋巴细胞表面的CD4受体结合，并能够使HIV悄悄地与第2个受体CCR5结合。当HIV与两个受体都结合之后，HIV才能成功感染细胞。因此，疫苗的不成功也在于其不能阻止HIV与CD4和CCR5两个受体同时结合。

　　当然，对HIV疫苗认识的这些机理还需要回到疫苗研制之中来加以证实。其中一个研究已经启动，即桑德斯等人的研究。他们认为，采用HIV的表面包膜糖蛋白三聚体作为抗原来生产疫苗，才有可能刺激机体产生针对整个HIV的抗体。这一点从原理上来看似乎很简单，做起来却很难。部分原因是，gp120和gp41之间的非共价相互作用阻止了病毒包膜糖蛋白三聚体的稳定性。

　　对此，桑德斯等人采取了一种新的方法，即通过设计含有二硫键的蛋白质，将gp120和gp41结合，这个蛋白统称BG505-SOSIP。BG505是用于制造蛋白质的病毒株，SOS指二硫键，IP是SOSIP三聚体稳定性所需的gp41的特定突变。

　　他们用BG505-SOSIP疫苗对家兔和猴子进行免疫实验，结果却不尽如人意。这种疫苗只能刺激动物机体产生针对自身体内的HIV，而对于异源性或外来的HIV却不起抑制作用。由于HIV具有遗传多样性，这一三聚体疫苗还是不能解决问题。因此，最大的瓶颈在于能否获得HIV稳定的包膜糖蛋白三聚体，以此作为抗原来生产疫苗。