丙肝DAA药物之：达拉他韦的应用及安全性

　　近日，国家食品药品监督管理总局批准盐酸达拉他韦片和阿舒瑞韦软胶囊进口上市，用于成人慢性丙型肝炎的联合治疗。这是在我国首次上市的丙型肝炎直接抗病毒药，我国的丙型肝炎病毒感染者终于迎来了无干扰素治疗时代。

　　达拉他韦(Daclatasvir)是第一个抗丙肝病毒的NS5A抑制剂，2014年和2015年先后在日本、欧洲和美国获批用于治疗丙肝病毒感染。2017年4月终于在我国获得批准。

　　要想了解达拉他韦，首先要知道什么是NS5A抑制剂？丙肝病毒在肝细胞里复制的过程中，会产生两类蛋白质：一类被称为“结构蛋白”。顾名思义，“结构蛋白”是成熟病毒的组成结构或成分，如病毒核心蛋白、病毒包膜蛋白等。另一类被称为“非结构蛋白”，也就是这类蛋白质不属于成熟病毒的组成结构或成分。

　　大家可不要轻看了这些“非结构蛋白”。尽管它们不属于病毒的组成部分，但在病毒复制过程中起重要作用。我们可以把这些“非结构蛋白”比喻成病毒复制过程中的“催化剂”，或病毒组装时所用的“工具”，没有它们的存在，病毒则无法复制。根据“非结构蛋白”的英文“NonStructuralProtein”医生们把它缩写成“NS”；又根据它们在丙肝病毒复制时产生的“丙肝病毒多聚蛋白”中排列的部位，医生们又把这些“非结构蛋白”分别命名为：NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B。NS5A就属于丙肝病毒复制中的这样一种蛋白，在丙肝病毒的复制和装配中起着必不可少的重要作用。

　　有科学家们的研究发现，NS5A结构域Ⅰ的晶体结构是一个二聚体，这个二聚体上有一个凹槽，是病毒复制时RNA的结合位点。达拉他韦可以结合在NS5A“结构域Ⅰ”与RNA结合点相反的部位，使二聚体凹槽的空间结构发生轻微扭曲，影响了NS5A二聚体与病毒RNA的精确结合，导致病毒复制终止。

　　如何使用达拉他韦治疗丙型肝炎？

　　在体外试验研究中，达拉他韦属于“泛基因型”丙肝病毒NS5A抑制剂，对多种基因型丙肝病毒都具有抑制作用，因此对各种基因型的丙肝病毒感染都有效。在临床试验中证实，达拉他韦可以快速抑制丙肝病毒复制，而且没有明显的副作用。达拉他韦对基因1型和2型丙肝病毒感染有明显疗效。达拉他韦联合索菲布韦对基因1型丙肝病毒感染者治疗12周，持续病毒学应答率可达到93%～99%；与干扰素和利巴韦林联合治疗基因4型丙肝病毒感染，12周的持续病毒学应答率可达到100%。达拉他韦对丙肝病毒NS5A氨基酸31或93部位出现变异者的抗病毒作用降低，曾经用过NS5A治疗失败的患者在治疗前应进行NS5A多态性检测。

　　达拉他韦与索菲布韦、阿舒瑞韦都有协同作用，联合应用有较强的抗病毒活性，无须与干扰素和利巴韦林联合，提高了丙肝病毒感染者治疗的安全性，并且可降低病毒的耐药性。在无干扰素方案中，达拉他韦+索菲布韦联合或不联合利巴韦林治疗12周或24周，对不同基因型的丙肝病毒感染者、初治或经治的患者，其持续病毒学应答率均可达到90%～100%。达拉他韦也可以与阿舒瑞韦联合用于治疗基因1型丙肝病毒感染，对初治患者治疗24周持续病毒学应答率可达到95%；对不适合或不耐受干扰素治疗的患者和干扰素治疗无应答的患者，治疗后的持续病毒学应答率也可达到80%以上。

　　达拉他韦的安全性及相互作用的药物

　　达拉他韦的推荐剂量是60mg，每日1次口服，空腹或进食对药物的吸收和利用无明显影响，餐前或餐后服用都可以。

　　在达拉他韦单药Ⅰ期临床研究中，病人耐受性好，常见的不良事件是头痛，未发现与药物相关的严重不良事件。在达拉他韦与索菲布韦联合治疗的研究中，常见的不良事件是头痛和恶心，少数患者可出现血磷降低和血糖升高。在达拉他韦与阿舒瑞韦联合治疗丙肝病毒感染者的Ⅱ期临床研究中，除头痛外，少数患者发生腹泻和轻度ALT异常。

　　目前的研究显示，与达拉他韦有相互作用的药物较少，苯妥英、卡马西平、奥卡西平、苯巴比妥、利福平、利福布汀、利福喷汀、地塞米松和中草药贯叶连翘等与达拉他韦有相互作用。在使用达拉他韦治疗前应该咨询医生，避免与这些有相互作用的药物一起服用。美沙酮和丁丙诺啡与达拉他韦无明显相互作用，使用美沙酮和丁丙诺啡等药物的吸毒者在达拉他韦治疗时，无须调整药物剂量。

　　达拉他韦的发现为丙型肝炎的治疗打开了一个崭新的篇章。从此，更多的NS5A抑制剂被发现，丙型肝炎的治疗手段也得到日新月异的改善。