慢性丙型肝炎DAAs治疗的临床争议和未来研究方向

　　丙型肝炎病毒（HCV）感染是全球性公共卫生负担，2006年的全国流调显示中国普通人群丙型肝炎抗体流行率为0.43%，国内著名专家如王福生院士、贾继东教授、魏来教授均在他们的文章中提到中国目前的丙型肝炎流行率可能会高于0.43%。

　　2011年前的20多年里，全球范围内丙型肝炎的标准治疗方案是（长效）干扰素联合利巴韦林；疗效评价指标是持续病毒学应答（SVR24）。2010年研究发现99.1%抗HCV治疗后获得SVR24的患者等同于治愈；随后发现SVR12与SVR24具有一致性，所以SVR12成为了疗效评价指标。

　　一、DAAs是否导致SVR后HCC的发生率增加？

　　2013年底之后，美国先后上市了三类针对HCV的直接抗病毒药物（DAAs），分别是NS3/4A蛋白酶抑制剂（-previr）、NS5A抑制剂（-asvir）以及NS5B聚合酶抑制剂（-buvir）；不同类别药物的组合能使患者的SVR率提高至90%以上。这些研究成果令全球振奋之余，有研究提示应用DAAs治疗过程中以及获得SVR后，患者的肝癌（HCC）的新发和复发概率显著增高，且在诱发HBV再激活的风险。这无疑是给具有繁荣前景的DAAs一个“警告处分”。

　　2016年，Reig等报道DAAs治疗患者HCC复发率高达27.6%。Kozbial等随后报道应用DAAs治疗获得SVR后的HCC发生率为5.2%。但是，全球范围内出现了很多质疑的声音和数据。同年，我们研究发现干扰素时代SVR后HCC的总体发生率为1.2%，且并未发现DAAs显著增加HCC的发生率。

　　此外，我们认为应该辩证地看待高HCC发生率的问题。首先，DAAs和干扰素的适应人群谱显著不同，DAAs将治疗适应人群扩展至近乎覆盖所有的慢性丙型肝炎患者。以前不能接受干扰素联合利巴韦林治疗的终末期慢性丙型肝炎患者等，比如失代偿期肝硬化、HCC术后、高龄患者均可接受DAAs治疗，这些人群无疑会有相对较高的HCC复发率或发病率。

　　其次，DAAs和IFNα的药物成分和疗程显著不同。有研究指出DAAs可降低肝内天然免疫应答进而降低免疫监视功能，这些绝大多数是基于12～24周DAAs治疗的结果；未来DAAs有望缩短至3周左右的疗程，而药物的有关不良效应与用药疗程有一定关系，仅用3周DAAs是否会降低肝内天然免疫应答进而降低免疫监视功能促进HCC发生尚未可知。

　　最后，基于上述两点不同，“头对头”研究较难开展。两类药物在适应证、成分、疗程方面有显著不同，且DAAs可及性提高后有意愿用干扰素治疗的患者会更少。

　　2017年EASL年会上有大量关于DAAs与HCC的关系的报道，大都提示DAAs并没有增加HCC的发生率；特别值得关注的是来自解放军302医院纪冬教授等的大样本研究，亦认为与干扰素方案相比，DAAs并没有增加HCC的发生率。所以，目前国际上针对该争议的答案倾向于否定。

　　二、DAAs治疗是否能促进HBV再活化？

　　2016年，廖家杰教授等发现DAAs治疗HBV与HCV重叠感染的患者中，有30%（3/10）的患者发生了HBV再激活，再激活的3例患者中有1例发生肝衰竭。该研究是促成美国FDA对DAAs治疗HBV与HCV重叠感染患者发出黑框警告HBV再激活风险的重要依据。

　　近一年来，国际上有多个观察性研究均发现了HBV再激活的病例，所以我们应予以高度重视，做好丙型肝炎治疗中HBV相关指标的监测甚至是抗HBV治疗。需要指出的是，现有的研究提示HBsAg阳性者发生再激活的概率远大于单纯HBcAb阳性者。此外，我们认为HBVDNA低水平者相比免疫耐受期HBVDNA高水平者发生HBV再激活的概率更高，因为后者HBVDNA升高的空间和潜力已经有限。

　　三、HCV能否在2030年被彻底消灭？

　　未来DAAs治疗丙型肝炎一定是朝着疗程更短、效果更佳、副作用更少、费用更低的方向发展。我们认为2016年廖家杰教授等发表在《柳叶刀》子刊上的3周治愈丙型肝炎方案（应答指导的治疗）开拓了一片新的研究领域，在降低患者治疗费用、提高依从性、减少副作用等方面意义极为重大。

　　但是我们对短期内（比如2030年）全球范围内能否彻底消灭HCV持保守态度，因为特效药虽然可以极大程度降低丙型肝炎患者的存量，但是对于彻底消灭某种传染病，预防性疫苗起到更为核心的作用。比如梅毒和丙型肝炎共享很多传播途径，均可治愈；梅毒的治愈费用在100元以内，疗程2～3周，但几十年过去了，梅毒依然广泛存在，这是一个值得思考的问题。

　　四、DAAs时代的未来研究方向

　　未来，我们认为国内外DAAs治疗丙型肝炎领域的研究重点将会在以下几个方面：①DAAs治疗获得SVR后的远期预后（包括疾病是否继续进展、HCC发生率等）；②DAAs能否引发HBV和HCV共感染患者HBV再激活的大样本、前瞻性研究；③难治性丙型肝炎（包括DAAs经治失败等）患者的再治疗方案；④怎么降低DAAs治疗成本、提高可及性（卫生经济学、应答指导的治疗等）；⑤预防性疫苗的研发；⑥DAAs时代中国丙型肝炎的临床流行病学；⑦中国新上市DAAs的各种临床试验。