母婴传播的危害及母婴传播的机制

　　HBV母婴传播的危害

　　母婴传播是包括我国在内的HBV高流行区主要的HBV感染途径［1］,1992年的全国性调查显示，我国1-59岁人群的HBsAg（hepatitisBsurfaceantigen，乙肝表面抗原）阳性率为9.75%，而其中5岁以内儿童的阳性率为9.67%，已经达到了一般人群的水平，说明在当时我国的HBV感染绝大多数来自于母婴传播和儿童早期感染［2,3］。随着免疫预防措施的大力推广，2006年再次的全国性调查显示，1-59岁人群的HBsAg阳性率降至7.18%，其中5岁以内儿童仅为0.96%，比1992年降低90%，意味着我国的HBV母婴传播问题得到了大幅度的改善。但是，与英美等国儿童极低的HBsAg阳性率（<0.5%）相比较［4,5］，则不难看出，母婴传播仍然是我国HBV感染的重要途径。要接近英美等国水平甚至达到彻底消灭乙肝的终极目的，阻断HBV母婴传播仍然是我国乙肝预防工作要重点努力的方向之一。

　　经母婴传播途径感染HBV意味着感染极可能进入慢性化。有报道称，出生1年内感染HBV，90%将发展为慢性感染；1-6岁感染HBV，慢性化概率降为30%-50%；而6岁以后及成人感染HBV，则极少发生慢性化，概率仅为5%-10%［6,7］。一般认为，胎儿期接触到来自母体的HBV抗原物质导致了对HBV的免疫耐受，从而使HBV感染持续存在［8］。一旦感染呈现慢性化过程，完全清除HBV将变得十分困难。活动性肝炎、肝硬化和肝细胞肝癌（hepatocellularcarcinoma，HCC）均在HBV慢性感染的基础上发生［9］。由于肝硬化和HCC多出现于HBV感染十年或数十年后，经母婴传播感染者更容易在青壮年时期罹患严重的并发症［10-13］。不时地，在HBV高流行地区见到二三十岁的乙肝后肝硬化失代偿期患者或HCC患者；而在HBV低流行区，这种情况一般见于罕见的遗传性疾病［14］。另外，经母婴传播感染HBV者存在一定程度的免疫耐受，其治疗应答不如非母婴传播者［15］。因此，在HBV高流行区，HBV母婴传播给受累个人和家庭及整个社会带来沉重的负担。

　　HBV母婴传播机制

　　HBV母婴传播分为以下三种情况：产前传播、产时传播和产后传播。

　　1）产前传播

　　即宫内传播，我国学者报道的发生率在HBsAg阳性孕妇为3.7%-9.9%，在HBsAg和HBeAg（hepatitisBeantigen，乙肝e抗原）双阳性孕妇为9.8%-17.4［16］。常规的新生儿主-被动免疫并不能阻断宫内传播的发生。宫内传播的机制尚不完全明了，常见的学说有以下几种。

　　（1）HBV感染胎盘细胞

　　母体血液和胎儿血液之间隔有胎盘屏障。它由绒毛内毛细血管内皮及其基膜、滋养层细胞及其基膜和少量结缔组织构成，在保证胎儿血液和母体血液物质交换的同时，也阻隔了某些大分子物质、血细胞、细菌和一些有害物质［20］。HBV体积较大，一般情况下不能直接透过胎盘屏障。但是，学者认为母体血液的HBV有可能先感染胎盘细胞，然后由胎盘细胞分泌病毒颗粒进入胎儿血液。支持该学说的主要依据是在胎盘组织中检测到了HBV抗原物质［21-26］，而且其含量按照从母体面到胎儿面的顺序（蜕膜细胞>滋养细胞>绒毛间质细胞>绒毛毛细血管内皮细胞）逐渐降低［27］；绒毛毛细血管内皮细胞是最靠近胎儿面的细胞，它感染HBV与否与宫内感染具有强烈的相关性，相对危险度（relativerisk，RR）为18.5［28］。同时，体外研究证明HBV可以感染滋养细胞和内皮细胞等多种人体细胞，在其中进行DNA复制并产生病毒颗粒［29］。闫永平等研究了HBsAg阳性孕妇流产或引产的胎盘，发现从孕早期到足月，胎盘组织的HBV感染率逐渐升高（孕早期为4.2%，孕晚期为44.6%）［30］，提示HBV更容易在孕晚期经此途径传播。

　　（2）胎盘渗漏

　　该学说认为妊娠期子宫收缩和胎盘屏障破坏（例如先兆早产、先兆流产）可能使母体血液混入胎儿血液，从而发生宫内传播［31］。

　　（3）生殖细胞传播

　　此学说认为在受精卵形成之前精细胞或卵细胞已经感染了HBV。支持HBV感染来自父亲生殖细胞的主要证据是，大量研究曾在HBV感染男性的精子和各级精原细胞里面检测到HBV-DNA。如果夫妻双方仅丈夫感染HBV且子女也感染HBV的话，检测发现子女与父亲的HBV基因序列具有98%-100%的一致性［26］。关于HBV有可能来自母亲生殖细胞的说法，学者们在HBV感染妇女的卵泡液中检测到HBsAg［25］，还在一例死于重症肝炎的妇女的卵巢中发现卵细胞胞浆和间质细胞里有HBV-DNA［26］，这说明存在HBV通过感染卵细胞而实现母婴传播的潜在可能。

　　（4）外周血单个核细胞（peripheralbloodmonouclearcell，PBMC）传播学说

　　1996年，有学者在母体外周血中检测到胎儿的有核细胞，又在脐带血中检测到母体的有核细胞，提出了“母体-胎儿细胞双向偷渡”学说（two-waycelltraffic），暗示病原体可能通过母体外周血有核细胞进入胎儿血液循环［33］。后来，HBV感染PBMC、在其中复制并释放病毒颗粒得到证实［34，35］。因此，HBV借助母体PBMC“偷渡”进入胎儿体内可能为HBV母婴传播的途径之一。Bai和Xu等人试图从两方面证明以上学说。Bai等人用免疫组化方法观察到HBV感染母亲的胎盘绒毛间质中存在含有HBV的PBMC［36］。Xu等人发现若在新生儿血中检测的母体PBMC，则他们中大多数感染HBV；若未能检测的母体PBMC，则他们中仅少数人感染HBV［37］。

　　（5）宫内感染的其他影响因素

　　还有一些学说，如HBV通过阴道分泌物逆行宫内感染［26］，然尚需进一步的证据支持。羊水穿刺检查是否增加HBV宫内传播，目前仍村争议，部分研究者发现给HBV感染孕妇施以羊膜穿刺术也存在HBV传播的可能[32,33]。但也有其他研究显示若母亲e抗原阴性，羊膜穿刺并不增加新生儿HBV母婴传播的风险[40,41]。

　　2）产时传播

　　产时传播被认为是母婴传播的重要途径之一。产时传播的原因是胎儿在分娩过程中暴露于含有HBV的血液、羊水或宫颈阴道分泌物。

　　产时传播发生的可能途径有：

　　（1）分娩过程中子宫收缩或胎盘剥离使绒毛毛细血管破裂；

　　（2）因胎头吸引或产钳助产等操作损伤胎儿皮肤；

　　（3）胎儿在通过产道时吞入母体血液、羊水或宫颈阴道分泌物［38］；

　　（4）断离脐带时受污染。分娩方式的选择对HBV母婴传播的影响一直存在争议。理论上讲，经产道分娩增加了胎儿暴露于母亲血液、羊水或宫颈阴道分泌物的机会，剖宫产可能会减少婴儿接触HBV的机会，剖宫产可能会减少婴儿接触HBV的机会，但部分研究提示剖宫产分娩方式并不能降低HBV阻断失败率或宫内感染率[17,18,19]，而目前的母婴阻断措施可成功阻断产时感染，因此目前相关指南仍推荐根据产科情况决定分娩方式［30］。一般来说，出生后给予主-被动免疫措施多可避免产时传播的发生。

　　3）产后传播

　　产后传播主要通过母乳和生活密切接触感染HBV。在新生儿主-被动免疫措施应用之前，母乳喂养被认为是母婴传播的重要途径之一。然而，采用新生儿主-被动免疫措施后，并未观察到母乳喂养和HBV感染之间的相关性［39］。以往认为生活密切接触也是婴儿感染HBV的重要途径之一，但随着免疫预防措施的普及，通过这种方式传播的可能性也越来越小。