肺炎链球菌多糖疫苗在高风险成人中的应用

　　1、肺炎链球菌与肺炎链球菌性疾病

　　肺炎链球菌是革兰阳性、带荚膜的双球菌，荚膜多糖是其重要的毒力因子。肺炎链球菌通常定植于宿主鼻咽部而不引发疾病，若传播至其他部位(如肺内、血液等)，则可能引发肺炎、菌血症/脓毒血症、脑膜炎等严重疾病，或者一些相对轻微但更常见的疾病，如鼻窦炎和中耳炎，统称肺炎链球菌性疾病。血液、脑脊液等通常无菌的部位受到肺炎链球菌感染，还可发生病死率很高的侵袭性肺炎链球菌病(Invasivepneumococcaldisease，IPD)。

　　发展中国家脓毒血症病死率达20%，脑膜炎病死率达50%;工业化国家成人肺炎链球菌菌血症总病死率仍可达15%～20%，在老人中更高达30%～40%。在中国，由肺炎链球菌引起的疾病中，肺炎占37.8%，脑膜炎占33.2%，中耳炎占29.0%，因肺炎导致的菌血症病死率在25%～29%之间［1］。工业化国家全人群IPD年发病率在8/10万～34/10万之间，主要发生在2岁以下婴幼儿和老人，65岁以上老人IPD年发病率在24/10万～85/10万之间。由于缺少相关流行病学调查数据，发展中国家IPD情况尚不清楚［2］。

　　2、肺炎链球菌多糖疫苗

　　从世界范围来看，肺炎链球菌性疾病是居首位的疫苗可预防疾病，目前除了疫苗尚无其他方法能有效降低发病率［3］。对于高风险成人(如机体免疫功能低下、慢性病患者和老年人等)，预防肺炎球菌性疾病的疫苗主要是23价肺炎链球菌多糖疫苗(PPV23)。

　　2.1、肺炎链球菌多糖疫苗简介

　　PPV23含有肺炎链球菌中致病的23个主要血清型，并可针对存在交叉免疫的血清型，抗体反应在接种疫苗7～10d后开始出现，抗体水平逐渐增高并长期保持，机体可获得长久免疫力。PPV23对美国、法国、中国等常见血清型的覆盖率均在85%以上［1］。由中国生物技术集团公司成都生物制品研究所研制的国产PPV23也于2006年正式上市，采用的是本土分离的23个最常见、致病性强的肺炎链球菌菌株。

　　2.2、适用人群

　　PPV23用于发病风险高的2岁及以上儿童以及成人预防肺炎链球菌性疾病，可预防所覆盖血清型引起的菌血症/脓毒血症、脑膜炎、肺炎和急性中耳炎，但不能预防其他血清型所引发的感染，也不适用于治疗［2］。美国疾病预防控制中心推荐接种PPV23的高风险成人包括:65岁及以上老年人;65岁以下患有特定疾病的成人，如慢性肺部疾病(包括慢性阻塞性肺病、肺气肿和哮喘)、慢性心血管疾病、糖尿病、慢性肝病(包括肝硬化)、酗酒、人工耳蜗植入、脑脊液渗漏、机体处于免疫抑制状态和功能性或解剖性无脾(如镰状细胞贫血和其他血红蛋白病、先天性或获得性无脾、脾功能失调或脾切除术)和疗养院或者其他长期保健机构的住院医师和艾滋病感染者［7］。

　　2.3、效果及安全性

　　美国1983年开始推广PPV23，至今已有30余年，效果得到相关监测数据支持［6］。1978年5月—1992年4月在美国本土26个州54家医院进行的国家肺炎链球菌监测研究结果表明，PPV23对IPD总体保护效果为75%，其中疫苗保护率糖尿病患者为84%，冠心病患者为73%，充血性心衰患者为69%，COPD患者为65%［7］。美国1997年明确并扩大了接种PPV23的推荐人群［4］。美国CDC实施的主动细菌核心监测(Activebacterialcoresurveillance，ABCs)数据显示，与1998—1999年相比，2007年美国18～49岁、50～64岁和65岁及以上年龄组人群IPD发病率分别下降40%、18%和37%［8］。

　　PPV23已使用数十年，安全性已获认可。只有不到1%的接种者可能出现中度不良反应(如低热＜38℃和肌肉痛)或加重的局部反应(如局部硬结)，罕见不良反应(如过敏反应)发生率约为5/100万次［4］。轻度不良反应如注射部位的一过性红晕和疼痛，可在30%～50%的疫苗接种者中发生，皮下注射比肌肉注射更常见［5］。再次接种局部反应较常见。澳大利亚治疗产品管理局建议免疫功能正常的人不要再次接种PPV23，对前1剂PPV23的过敏反应是再次接种的绝对禁忌证;严重肺炎链球菌疾病的高危患者应考虑再次接种，但需按产品说明书使用，且距上次接种时间至少5年。

　　2.4、成本效益

　　成本效益是推广高风险成人接种肺炎疫苗的重要考虑。Castaneda－Orjuela等［9］对哥伦比亚老年人接种PPV23进行了成本效益分析，接种成本是8美元/剂量，可以挽救480例死亡，避免一例死亡可节约费用3400美元，挽回一个寿命年节约费用1514美元。他们总结认为，哥伦比亚作为发展中国家推广60岁及以上老年人接种PPV23具有较高成本效益。杨明常等［17］研究了COPD患者接种PPV23的成本效益，发现疫苗组无论在急性发作次数、发作持续天数、住院次数、平均住院天数及治疗成本上均显著低于对照组;与对照组相比，疫苗组(120人)减少总治愈成本167385.18元，接种疫苗后效益成本比达到7.08，接种疫苗后净效益达到143742.18元。

　　3、各国高风险成人接种肺炎链球菌多糖疫苗的现状

　　WHO于2003年发布《关于肺炎链球菌疫苗的意见书》，建议有条件的国家推广接种肺炎疫苗。部分发达国家和地区已在推广高风险成人接种肺炎疫苗。美国推荐所有65岁以上的老年人和高风险成人接种，若接种对象参加了医疗保险，接种费用可由医疗保险支付。英国的英格兰和威尔士地区也开展了PPV23接种项目，项目自2003年启动，从80岁及以上老年人开始逐步拓展，最终在2005年之前覆盖全部65岁及以上老年人［10］。中国台湾在2001年开始提供PPV23接种服务。2000—2008年进行的以医院为基础的监测数据表明，IPD年发病率从2000—2005年的每10000住院病例发生6.2例，下降至2006—2008年的每10000住院病例发生3.8例(下降385%，P＜0.01)，但尚未观察到对IPD病死率的影响［11］。

　　在我国大陆，肺炎链球菌疫苗为第二类疫苗，尚未进入国家免疫规划，PPV23在高风险成人中的应用才刚起步。2012年，中华预防医学会发布了《肺炎链球菌性疾病相关疫苗应用技术指南(2012版)》［12］。该指南在2009年发布的《儿童肺炎链球菌性疾病防治技术指南》的基础上，将防治对象扩大到成人和老人。指南里推荐60岁及以上老年人和2～59岁伴高危因素的人群，高危因素包括：

　　（1）慢性基础性疾病:如慢性心血管疾病(如发绀型先天性心脏病、充血性心力衰竭、心肌病，不包括高血压)、慢性肺病(慢性阻塞性肺病、肺气肿、哮喘)、慢性肝病(肝硬化)、糖尿病、脑脊液漏、耳蜗植入、酒精中毒、吸烟;

　　（2）功能性或解剖性无脾:如镰状细胞病和其他血红蛋白病、先天性或获得性无脾、脾功能障碍或脾切除;

　　（3）免疫功能受损:如先天性或获得性免疫缺陷、HIV感染、慢性肾功能衰竭、肾病综合征、白血病、淋巴瘤、霍奇金病、全身恶性肿瘤、多发性骨髓瘤、实质器官移植、骨髓移植及需用免疫抑制药物、长期皮质激素治疗、放疗、化疗的疾病。