详解乙型肝炎与丙型肝炎的共感染

　　由于乙型肝炎和丙型肝炎的传播途径相似，临床上常可见到乙型肝炎与丙型肝炎共感染的病例。本文主要论述乙型肝炎与丙型肝炎共感染的临床特点、诊断及治疗。

　　乙型肝炎与丙型肝炎是经血传播的传染病，在全球广泛流行，是导致慢性肝炎的主要病因。全球有20亿人口曾经感染过乙型肝炎病毒(HepatitisB，HBV)，其中2.4亿人为慢性HBV感染者，每年约有65万人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和原发性肝细胞癌。估计全球有1.3～1.85亿人感染了丙型肝炎病毒(HepatitisC，HCV)，每年大约有70万人死于丙型肝炎及其并发症[1-3]。

　　HBV/HCV共感染的流行病学

　　一般来说，抗HCV阳性者中大约2%～10%被发现HBsAg阳性。但一些文献报道的HCV感染者中，HBV的流行率为5%～20%[4]。在慢性HBV感染者中，有9%～30%的患者合并HCV感染[5]。

　　健康人群中，HBV/HCV共感染率较低。美国的一项有关退伍军人中丙型肝炎的研究显示，102971例HCV感染者中有1431例(1.4%)为HBV/HCV共感染[6]。我国一项大学生体检的研究显示，2075例慢性HBV感染者中0.48%抗HCV阳性，为HBV/HCV共感染[7]。东欧一项2211例健康人筛查的研究中，HBV/HCV共感染率为0.68%。但在静脉吸毒、血液透析、HIV感染等高危人群中，HBV/HCV共感染的风险明显增高。我国新疆一项206例静脉吸毒才的研究显示，HBV/HCV共感染者占24.75%[8]。深圳的一项772例吸毒人员的调查显示，HBV/HCV共感染者占29.6%[9]。亚洲HIV感染者治疗观察数据库中，HIV感染者中有10%的患者同时存在HBV/HCV共感染[10]。我国中国和缅甸边境的721例静脉注射毒品者中，有158例HIV/HBV/HCV共感染，占21.9%[11]。

　　HBV与HCV的相互作用及隐匿性感染

　　当一种病毒复制活跃时，有可能抑制了另一种病毒的复制，造成病毒检测时的“假阴性”，呈现“隐匿”状态。在HBV/HCV共感染时，也可以见到HBV或HCV感染呈现“隐匿”状态。因此，HBV/HCV共感染的发生率可能远远高于一般检测时发现的数据。

　　在一般情况下，HCV往往是慢性肝炎活动的主要驱动因子，可抑制HBV的复制，因而使HBV感染处于非活动或隐匿状态，HBsAg或/和HBVDNA检测不到。

　　在不同的研究中，HCV感染者中隐匿性HBV感染率有较大的差异。意大利的一项研究发现，200例乙型肝炎表面抗原(HBsAg)阴性的慢性丙型肝炎患者中，有66例(33%)患者的血液内检测出乙肝病毒的基因，证实是HBV和HCV共感染，HBV呈隐匿状态，HBsAg呈现“假阴性”状态[12]。在希腊的一项研究中，187例HBsAg阴性的HCV感染者中26.2%血清HBVDNA阳性[13]。黎巴嫩的研究显示，98例HBsAg阴性的HCV感染者的血液中HBVDNA阳性率为16.3%[14]。巴西的一项研究显示，在106例HBsAg阴性、抗HBc阳性的慢性丙型肝炎患者中，15例(14%)患者的血液中检测出HBVDNA[15，16]。在我国台湾，210例HBsAg阴性的HCV感染者中有14.8%的患者血清HBVDNA为阳性。埃及一项对HCV感染和透析患者隐匿性HBV感染的调查显示，50例HCV感染者中4例(8%)被诊断为隐匿性HBV感染[17]；而另一项对HBsAg阴性的供血者研究发现，抗HCV阳性者中隐匿性HBV的感染率为3.15%[18]。不同的研究方法可能影响隐匿性HBV感染的诊断。韩国的一项调查显示，在174例慢性HCV感染者中，32例(18.4%)患者血液中检测到HBVDNA[19]。但在韩国的另一项研究中，研究者从32例HBsAg阴性/抗HCV阳性患者的肝组织内检测HBVDNA，发现9例(28.1%)患者为阳性[20]。我国相关研究较少。在山东的一项研究中，62例HBsAg阴性、抗HBc阳性的慢性丙型肝炎患者中16例(25.81%)血清HBVDNA阳性，诊断为隐匿性HBV感染[21]。河南有一项HIV和HCV共感染的研究，137例患者中有42例(30.66%)被诊断为隐匿性HBV感染[22]。

　　有时，HBV也会抑制HCV的复制，出现HCV检测的“假阴性”结果，但相关研究较少。Castillo等[23]在52例抗HCV阴性/HCVRNA阴性的慢性HBV感染者的肝组织中检测HCVRNA，结果有21例(40%)肝组织标本中HCVRNA阳性，定义为隐匿性HCV感染。在印度，102例HBV感染的透析患者中，30例被诊断为HCV共感染，但只有3例抗HCV阳性，27例(90%)经HCVRNA检测阳性确诊为HCV感染，被认为是隐匿性HCV感染[24]。

　　HBV/HCV共感染的对疾病的影响

　　显性的HBV/HCV共感染对肝脏的影响是肯定的。慢性HBV感染者的急性HCV感染或慢性HCV感染者的急性HBV感染，均中导致肝病加重的重要因素之一[25，26]。我国台湾的研究显示，慢性HBV感染者的急性HCV感染可导致34%的患者肝功能失代偿，11%的患者发生肝衰竭，10%的患者死亡；10年后，累积48%的患者肝硬化，14%的患者发生肝癌[25]。意大利的研究显示，抗HCV阳性患者急性HBV感染后28%的患者发生了严重的急性肝病(并发肝性脑病或腹水)，明显高于抗HCV阴性者(0%)。但在HBV急性感染期间，部分慢性HCV感染者抗HCV阴转或HCVRNA被抑制[27]。慢性HBV/HCV共感染的患者肝硬化或肝癌的发生率增加。Kruse等对美国退伍军人事物部1997年-2005年登记的99548例丙型肝炎者进行了一项观察性队列研究，其中1370例为HBV/HCV共感染的患者。研究发现，HBV/HCV共感染的患者更容易进展为肝硬化、肝癌或因肝病死亡，尤其是HBVDNA阳性的患者[28]。印度的一项研究中，单一HBV感染或HCV感染及HBV/HCV共感染患者发生肝癌的比例分别为9.1%、16.5%和26.6%，HBV/HCV共感染的患者发生肝癌的风险更高[29]。

　　显性HCV/隐匿性HBV感染对疾病的影响一直存有较大的争议[30，31]。一些研究显示，HCV感染者中隐匿性HBV感染比单一HCV感染者的肝病更加严重，且更容易进展为肝硬化和肝癌[32-34]。但另一些研究显示，慢性HCV感染者的隐匿性HBV感染，对肝病的进展无明显影响[19，20，35]。这可能与不同研究中患者的HBVDNA水平和治疗情况不同有关。显性HBV/隐匿性HCV感染对疾病的影响目前尚不清楚。

　　HBV/HCV共感染的治疗

　　HBV/HCV共感染者在治疗前首先要确定体内两种病毒的复制状况，然后再决定治疗方案。

　　一般认为，HCV对肝脏的危害大于HBV[36，37]，而且目前HCV感染已可以完全治愈。因此，只要感染者HCVRNA呈阳性，无论肝功能是否异常，都应该首先考虑丙型肝炎的治疗。干扰素既有抗HCV的作用，又可以用于治疗乙型肝炎。我国2015年版《丙型肝炎防治指南》推荐：如果没有干扰素的禁忌证，可以首先选择聚乙二醇化干扰素联合利巴韦林的方案治疗，以取得一举两得的抗病毒疗效。一项有关干扰素治疗HBV/HCV共感染的荟萃分析结果显示，干扰素联合利巴韦林治疗丙型肝炎合并HBV共感染的疗效与治疗单一HCV感染的疗效相似，但治疗结束后ALT复常率明显低于单一HCV感染[38]。不能耐受聚乙二醇化干扰素的患者或治疗失败者，可以根据HCV的基因分型与单一HCV感染者一样选择其他更有效的无干扰素方案。

　　对于HBVDNA高复制的HBV与HCV共感染者，在HCVRNA达到完全应答后，患者的ALT仍异常，应考虑乙型肝炎活动，可以同时开始乙型肝炎的治疗。不过，丙型肝炎的疗程是有限的，为了避免药物间相互作用，患者可以在丙型肝炎治疗结束后再考虑乙型肝炎的治疗。

　　需要同时进行抗HCV和抗HBV治疗的患者，应注意避免两类抗病毒药物之间的相互作用。替比夫定与干扰素联合应用可增加周围神经病发生的风险[39，40]，应避免同时使用；Harvoni(Sofosbuvir/Ledipasvir)和Zepatier(Grazoprevir/Elbasvir，)可增加替诺福韦的血药浓度，导致替诺福韦的肾毒性增加。在使用Harvoni或Zepatier治疗丙型肝炎时，应尽量避免与替诺福韦联合应用[41]。

　　对于隐匿性HBV感染或HBV处于非活动或低复制期的HCV感染者，当HCV被清除后，常常会发生乙型肝炎再活动，导致肝病进展，患者的肝功能再次异常[36，37]。因此，HBV与HCV共感染的患者在抗HCV治疗期间要注意监测HBV的活动情况，定期进行HBV血清学、HBVDNA和肝功能的检测，发现HBV再活动后应及时给予抗HBV治疗。

　　在慢性乙型肝炎患者中，如果经有效的抗病毒治疗后，HBVDNA已经低于检测值下限，但仍有肝功能异常的患者，应警惕隐匿性HCV感染，进行抗HCV和HCVRNA的检测。发现隐匿性HCV感染后，应立即给予抗HCV治疗。