核苷经治患者适时转换干扰素治疗 有望安全停药

　　单用或联合使用干扰素、核苷类似物，能够帮助一部分免疫功能条件比较好的病人，实现大三阳向小三阳的转化，最后安全停药。

　　目录

　　⊙核苷（酸）类似物治乙肝安全停药是难题

　　⊙把握时间转换干扰素治疗

　　⊙转换长效干扰素有望安全停药

　　Q1:不少慢乙肝患者在使用核苷类物治疗，他们会问：一直吃核苷类药物，能达到什么效果？

　　核苷类似物治疗对于慢性乙型肝炎是非常重要的，它是一类直接抗病毒药物，能有效抑制病毒复制，可以达到体内检测不到病毒的水平。

　　几十年前在治疗慢性乙肝的过程中，因为没有充分、有效的抗病毒治疗，很多病人几乎每年都要住院几次，其体内的乙肝病毒经常活动。这也导致患者病情不断向肝硬化发展。基本上，经过十年到三十年，多数乙肝患者会进展到肝硬化晚期，有大量腹水、消化道出血等，更严重的是发生肝癌。随着核苷（酸）类似物的上市，在阻止慢性乙肝的疾病进程方面，发挥了非常大的作用。但这类药物有一个问题，即停药后复发率非常高。

　　这里涉及几种情况。一种是治疗前为e抗原阳性，即大三阳的慢乙肝患者，经过核苷类似物治疗，病毒呈阴性，并实现e抗原血清转换，即e抗原消失、e抗体出来。我们称之转换为小三阳。再用核苷类似物治疗一到两年，很多病人可以停药。但停药后不复发，或停药后五年继续保持稳定的几率不到50%。

　　另外一种患者是没有实现e抗原血清转换，就自己停药了。这类患者一般都会复发。

　　第三种情况，即治疗前是小三阳的病人，其e抗原是阴性的，但病毒载量比较高，免疫功能相对来讲较低。通过抗病毒治疗，能抑制病毒复制，稳定病情。但停药以后，大部分病人也会复发。且单用核苷类似物，连续治疗几年，能实现e抗原转阴、达到停药标准的，几率<30%。

　　所谓复发，就是病毒失去抑制，出现大量复制。达到一定量时，会带来非常严重的后果。这种复发经常表现为爆发性肝炎。此时患者很可能有生命危险。那也就意味着，用核苷类似物，乙肝患者可能要长期用药，若是不能达到停药标准，有些人甚至要终生用药。现在关于核苷类似物的安全性数据只有十几年。终生用药可能隐藏着一些不可预知的不良反应。且经济负担比较重。

　　因此，我们追求在治疗过程中除了抗病毒，还能实现停药后不复发。这是一个全球性的难题。最近几年，国际上有一些进展，通过其他一些方法，以实现停药后不复发。第一个是把病毒清除掉，第二种是诱发免疫系统、控制住病毒，我们称之为免疫控制。

　　与此同时，一些新药进入研发阶段，有些老药有了新的应用经验，或是以核苷类似物长期治疗为基础联合其他治疗。

　　Q2：一般使用核苷类似物的疗程有多长？

　　全球有一个共识，单一使用核苷类似物、没有用免疫调节剂的患者，若是大三阳，一定要吃到e抗原转阴，即转换成小三阳。这个过程至少要一年以上。然后再继续服药至少一年，最好是一年半到两年，然后可以停药。

　　对于小三阳的病人，病毒活跃，那治疗要求就比较高，需要达到表面抗原转阴，才能停药。如果表面抗原不转阴即停药，那复发的几率非常高。这部分病人的用药疗程比大三阳者，就会更长。

　　这是我们临床面临的非常大的挑战。很多病人坚持不了如此久地用药。

　　Q3:如果患者无法坚持长期用药，又希望稳定病情，怎么办？

　　传统的核苷类似物只能抑制病毒复制，但没有根除病毒根除的能力。现在有些研发中的药物，有助于根除病毒，但这些药物还没有上市。

　　目前全世界临床应用经验比较丰富的，是使用干扰素这类药物。

　　单用或干扰素、核苷类似物的联合使用，能帮助一部分免疫功能条件比较好的病人，实现大三阳向小三阳的转化，最后安全停药。

　　Q4：所有的乙肝患者都适合干扰素和核苷类似物联合使用吗？

　　国际上做过这方面的研究，发现不是所有的病人都适合联合治疗。

　　最近几年研究发现，那些口服核苷类似物治疗时间已经比较长、免疫功能得到一定恢复的患者，e抗原水平或表面抗原水平相对较低的时候，再采取联合治疗，效果较好。

　　如果把所有病人拉过来联合治疗，成功率并不高，浪费钱，而且不良反应比较大。因此，必须要进行筛选。

　　Q5：什么样的人适合干扰素联合核苷类似物治疗？

　　有两种类型。第一种类型称之为“初治病人”，即以前没治疗过，经过此次治疗可以达到比较好的效果。这些人具备以下特征：年纪相对比较轻，病毒HBVDNA载量比较低，表面抗原和e抗原水平都比较低，治疗开始时转氨酶数值很高，甚至可以达到正常值的5-10倍。这类患者可以取得比较好的效果。

　　但大部分病人在治疗时，转氨酶的活动度没这么高，那开始用干扰素的时机，就要进行挑选。挑选的标准是，经过抗病毒治疗以后，患者的免疫功能有所恢复。是否恢复，要看两个指标。一个是e抗原水平，第二个看表面抗原。

　　通过长期口服抗病毒治疗，患者的e抗原降到低水平，甚至接近测不出来；表面抗原也可以定量检查，最好在1500IU/ml以下。

　　符合上述两个指标的患者，若进行以核苷类似物为基础的干扰素联合治疗，能进一步提高大三阳转成小三阳的几率，转阴率能达到50%-60%。且80%以上的病人停药后，能保持稳定状态。

　　去年在欧洲肝病学年会上就中国的一些研究成果做了做大会发言，介绍了针对这类病人的临床研究。其中说到，当患者的表面抗原和e抗原通过长期口服抗病毒治疗已经降得非常低，这时联合治疗可以大幅度提高e抗原转换率。再用核苷类似物治疗半年到一年，可达到停药标准。如果不采取这种联合治疗，单独服用核苷类似物，可能五年、十年才能转阴。

　　Q6：联合治疗，有多少患者能实现表面抗原转阴？

　　表面抗原转阴是所有医生和患者共同的治疗梦想，但这个目标非常难达到。

　　最近一些研究显示，在那些条件好的病人当中再挑条件特别好的，通过比较长时间的干扰素和核苷类似物联合治疗，表面抗原转阴率可以大幅提高。

　　所谓“条件非常好”，是指表面抗原水平已经非常低了，最好是1000-1500IU/ml以下。对这个人群的进一步研究显示，正确治疗后，其表面抗原的转阴率达到15%-20%。

　　但这对患者本身的要求很高。我们认为表面抗原不应作为乙肝治疗的主要目标。我们治疗的主要目标还是控制乙肝病程，实现大三阳转成小三阳，停药后疾病稳定，不要出现肝硬化，不出现肝癌。在这个基础上，如果能顺利实现表面抗原转阴，当然是“锦上添花”。

　　Q7:联合治疗的患者如何安全停药？

　　联合用药，大三阳转成小三阳后，为稳妥起见，我们会再用核苷类似物半年，然后停药。

　　Q8:正在用核苷类似物的患者，可以直接停用核苷类似物，改用干扰素吗？

　　可以。武汉同济大学曾牵头全中国多中心，完成了一项临床研究。发现有些病人用了很久的核苷类似物，e抗原水平非常低了，表面抗原<1500IU/ml，此时换成干扰素单一治疗，e抗原血清转换率和表面抗原转阴率特别高。

　　这种办法是临床普遍采用的。它有一个优势，即可以不吃核苷类似物了，相对来讲价格比较便宜。但该临床研究发现这一治疗有个特点。即停用核苷类似物改用干扰素的过程中，会出现轻度的病毒反弹。联合用药就没有这样的情况。

　　这就要求医生对患者情况有完整把握，知道一部分病人在停用核苷类似物后，病毒会出现反跳，从而采取不同的治疗方案。我个人的意见是，单用干扰素或干扰素联合核苷类似物这两种方案，都值得尝试。就我们医院来讲，更倾向于联合治疗，效果更有保证。具体采取哪种方案，肯定要结合患者的病情。

　　Q9:停药是一个逐渐减量的过程吗？

　　不是。所有的乙肝药物治疗必须规范停药，即达到了治疗目标后，再继续用药半年到一年，然后把所有的药停掉。有些病人达到这个疗程时，可能距离治疗目标还有一段距离，此时医生可能会采取延长治疗，这是可以的。

　　最近在美国肝病学会年会上，重庆医科大学附属第二医院的任红教授牵头的一项全国多中心临床实验的研究结果向大会做了介绍。结果显示，一部分病人治疗效果较好但未达到停药标准的病人通过延长干扰素治疗一年可以获得更好的效果。但我们反对不正规的治疗，即随意延长疗程或者随意缩短疗程或者减药。特别是核苷类似物，我们有些患者在病情稳定后采取剂量减半的治疗方法，如核苷类似物吃一天停一天。这种方法很容易诱发耐药。

　　Q10:停药后要监测哪些指标？监测频率是什么？

　　停药以后非常重要的是监测三个指标，一是病毒量，第二是肝功能情况，第三是免疫学指标。免疫学指标包括两方面，一个是表面抗原，一个是e抗原。这些也是用药过程中，每次复查需要监测的指标。

　　复查的频率，一般推荐治疗开始的前半年，每个月查一次，半年以后如果病情一直很稳定，可以两个月查一次，逐渐延长到三个月查一次。我们建议不要长于三个月复查一次。停药以后的最初半年，最好一个月复查一次。

　　肝霖君有话说

　　现有的治疗方法能帮助病人有效控制乙肝，换句话说，现在采用的治疗方案基本上可以使病人和正常人一样，处于与健康人接近的健康状态，病毒可以测不出来。而进一步通过抗病毒和联合免疫治疗的方法实现免疫控制是有希望的，但过程比较长，而且每个人情况不一样，有些人需要很长时间，有些人比较短的时间就可以实现了。无论哪一种，都希望病人有耐心。

　　第二，希望患者能密切配合医生。第三，千万不要随便在外面看广告买药，尝试那些国内外药监部门都没有批准的药物，结果可能适得其反。

　　对于苦于长期吃药的患者，您可以试试在合适的时机换用长效干扰素，帮助您停药，祝您健康！