魏来教授：直接抗丙型肝炎病毒药物（DAA）的药物相互作用（DDI）

　　2017年6月2-4日，“第九届全国疑难及重症肝病大会”于北京国际会议中心盛大开幕，本次会议主题是“疑难及重症肝病的时代”。北京大学人民医院的魏来教授做了“直接抗丙型肝炎病毒药物（DAA）的药物相互作用（DDI）”的报告，医脉通整理如下，以飨读者。

　　药物相互作用的产生机制探讨

　　绝大多数药物在肠道和/或肝脏中经过细胞色素P450酶系代谢，P450酶系被抑制或被诱导是导致代谢性药物相互作用的主要原因，其中酶抑制作用所致的临床意义远大于酶诱导作用，约占代谢性相互作用的70%，酶诱导引起的药物相互作用约占23%。药物转运蛋白也是药物相互作用的一个重要的因素。

　　药物相互作用是广泛存在的

　　来自各大公司公开信息显示，2016年全球最畅销的5种药物与多种药物存在相互作用，以阿达木单抗为例（治疗类风湿性关节炎、强直性脊柱炎），已知有DDI的药物数量为459种；用于治疗慢性丙型肝炎的Harvoni，已知有DDI的药物数量为160种。5%-20%的不良反应是由药物相互作用引起的。

　　DAA时代为什么要关注DDI？

　　首先，HCV的治疗中，合并用药情况多，包括HCV感染的肝外表现可能需要合并用药；HCV感染的合并症可能需要合并用药；其次，DAA药物特点，包括DAAs药动学和DAAs需要联合用药（二联/三联/四联）可能存在相互作用；最后，HCV抗病毒适用人群扩大，包括老年人、器官移植、肝硬化和肾功能不全者，上述人群均应密切监测药物相互作用。

　　DAA药物相互作用的机制

　　决定药物药代动力学的四个过程都有可能被药物影响，包括吸收、分布、代谢和排泄。药物进入体内，主要通过3种方式影响药物的代谢：

　　细胞色素酶葡萄糖醛酸化——药物可能诱导或抑制CYP，影响药物的代谢；

　　转运蛋白——药物可能影响转运蛋白，OATP或P-gp等，影响药物的分布和代谢；

　　蛋白结合——药物可能竞争血浆蛋白结合从而影响药物的分布。

　　DAA药物可能影响OATP、P-gp、BCRP等转运蛋白或细胞色素酶CYP家族。影响药物代谢的最常见途径是通过诱导或抑制CYP450，进而导致药物暴露水平异常。

　　绝大多数蛋白酶抑制剂，尤其是作为CYP450强抑制剂的Ritonavir，以及非核苷类似物抑制剂易与其他药物发生相互作用。绝大多数NS5B核苷类似物抑制剂和NS5A抑制剂，他们对CYP450没有或仅有轻微影响，因此，与其他药物之间相对较少发生明显的药动学相互作用。

　　DAA药物相互作用的临床影响

　　对DAA药物的影响

　　HCV-TARGRT研究中，1788例患者接受SOF/LED（282例治疗8周，910例治疗12周，86例其他疗程），其中，30%的患者治疗开始前同时服用质子泵抑制剂（PPI）。研究结果显示，治疗期间同时服用PPI可导致持续病毒学应答（SVR）降低。

　　对合并用药的影响

　　SOF为基础的方案（含SOF的Harvoni或Sovaldi联合其他DAA的方案），与抗心律失常药物胺碘酮合并用药时，可出现心脏及肝胆事件。心脏事件包括症状性心动过缓，起搏器干预和致死性心脏骤停。目前仍不清楚，可能的机制为：联合DAA给药后，DAA可在结合位点取代胺碘酮，将其以游离的活性形式释放到血液中，导致心律减慢。

　　临床实践中不同DAA方案潜在DDI风险

　　对于不同的DAA方案，最常出现DDI的门诊用药有PPIs、甲状腺激素、二氢砒啶衍生物α、β受体阻滞剂4大类。欧洲一项大型横断面研究，对3610例HCV患者治疗期间的药物相互作用（DDI）进行了调查。结果发现，3D方案潜在禁忌症的患者比例，LDV/SOF和DCV/SOF方案潜在禁忌症患者笔记最低。对于3D方案，大于60岁的患者占有潜在禁忌症的重要比例。

　　DAA药物相互作用的临床管理

　　要想管理DAA的药物相互作用，首先应找出存在相互作用的主要药物。EASL指南发布了DAA药物主要药物相互作用汇总，包括降脂药心血管药物、抗HIV逆转录病毒药物、免疫治疗剂和中枢神经系统成瘾药物。

　　我国指南推荐，使用DAA治疗，特别应了解药品说明书中指出的具有相互作用的其他药物，如果可能的话，HCV治疗期间应停止有相互作用的合并用药，或者转换为具有较少相互作用的合并用药。

　　EASL指南推荐，DAA可能有许多复杂的药物相互作用，因此，对所有接受DAA治疗的患者，应该考虑药物相互作用的可能性，要求在开始治疗前以及治疗期间开始服用其他药物之间，对药物相互作用的风险进行周密评估；治疗期间需检测合并用药的疗效和安全性及潜在对的药物相互作用；如有可能，HCV治疗期间需停用具有DDI的合并药物，或换用另一种潜在DDI风险较小的合并用药。

　　总的来看，药物相互作用是广泛存在的，在丙肝治疗的DAA时代需要特别关注药物相互作用。DAA药物相互作用既包括对合并用药的影响，也包括对DAA药物疗效的影响。因此，针对所有接受DAA治疗的丙肝患者，都应该在开始治疗前及治疗期间，对药物相互作用的风险进行严密评估和监测。