研究预测，HPV疫苗将使苏格兰宫颈癌发病率降低90%，良好疗效能否“中国制造”？

　　2008年，苏格兰开展了地区人乳头瘤病毒（HPV）疫苗接种计划，通过HPV二价疫苗（主要包含HPV16和HPV18两种病毒亚型）接种，对宫颈癌进行预防。与疫苗接种计划同期开展的，还有一项居民随访计划，以评估HPV疫苗在人群中的经度效应（即长期影响）。

　　在2009年至2013年期间，针对第一次筛查发现宫颈癌前病变的女性液基薄层细胞学检测样本，国民随访计划按一定比例进行HPV检测。

　　之后，通过关联疫苗接种数据、宫颈癌筛查结果及HPV检测结果，研究发现，HPV16、18病毒亚型的感染率下降，HPV31、33、45病毒亚型的感染率显著下降，而HPV51病毒亚型的感染率非显著性升高。在未进行疫苗接种的女性中，2013年时HPV16、18病毒亚型的感染率显著低于2009年。

　　研究结果初步表明，HPV二价疫苗在抗病毒方面，在人群中可产生群体免疫及持续有效。

　　疫苗接种情况

　　疫苗接种效应分析数据——HPV16、18感染情况

　　2009年至2013年，对5715份样本分析后发现，与未进行接种的女性（29.4%）相比，完成HPV二价疫苗接种女性的样本中，HPV16、18病毒亚型的阳性率（11%）显著更低（P＜0.0001）。

　　2009年至2013年，全体样本中HPV16、18病毒亚型的阳性率呈下降趋势（2013年阳性率10.1%，2009年则高至28.8%）。

　　疫苗接种效应分析数据——影响疫苗疗效的因素

　　研究发现，随着二价疫苗注射的剂量增加，HPV16、18的阳性率下降（P＜0.0001）。

　　经济水平较高地区的女性，与贫困地区女性相比，HPV16、18感染阳性率显著更低（P＝0.0322）。

　　与15~16岁接种疫苗的女性相比，更年长后接种疫苗的女性其HPV16、18感染阳性率显著更高（P＜0.0001）。

　　疫苗接种效应分析数据——交叉保护作用

　　2009年至2013年，与未接种疫苗的女性相比，接种二价疫苗女性样本中的HPV31、33、45病毒亚型感染率显著下降（P值分别＜0.0001、＝0.0012、＜0.0001）。

　　随着二价疫苗注射的剂量增加，HPV31、33、45病毒亚型感染率显著下降（注射3次的OR为0.45，而仅注射1次时的OR为1.15，P＜0.0001）。

　　对于二价疫苗无交叉保护作用的其他高危HPV病毒亚型（35、39、51、52、56、58、59、68），阳性率在未接种及二价疫苗接种人群样本中并无显著差别（P＝0.959）。

　　持续跟进，来自研究者的最新解读

　　在苏格兰，约70％~80％宫颈癌是由HPV16、18病毒亚型感染所致。通过居民HPV疫苗接种计划接种后的随访结果显示，疫苗效果超出了预期。疫苗不仅预防了HPV16、18病毒亚型感染，似乎还铲除了另外三种造成约10％宫颈癌的高风险基因型的HPV。根据这一结果，我们预测在未来几年，苏格兰的宫颈癌发病减少90%。

　　这些新发现表明，HPV疫苗的积极影响可能会比我们最初想象的更大。

　　总的来说，这些数据显示出了苏格兰HPV疫苗接种计划显著和持续的益处，在12~13岁的女孩中，疫苗接种率已达到了90％左右。

　　参照国外数据，中国情况如何？

　　中国宫颈癌及HPV感染数据

　　2015年全球范围内宫颈癌新发病例为56.1万例，死亡28.5万例。而在这其中，绝大部分的新发和死亡病例都发生在发展中国家。

　　在我国，宫颈癌是第二大女性恶性肿瘤。2015年我国宫颈癌新发及死亡病例数分别为9.89万例及3.05万例，且发病率和死亡率呈逐年升高趋势。

　　既往研究已经证实，高危型人乳头瘤病毒（Hr-HPV）的持续感染是宫颈癌的主要病因。HPV16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59和68为已经确认的13种Hr-HPV。其中，HPV16及HPV18是世界范围内最为重要的两种Hr-HPV。

　　我国目前尚无大规模的HPV流行病学数据。根据北京协和医院谭先杰医生介绍，我国临床HPV的感染率约为40%~80%，最常见的病毒类型为HPV16和HPV18。

　　宫颈癌的二级预防

　　根据世界卫生组织（WHO）建议，只有将作为宫颈癌一级预防的HPV疫苗及健康教育，与作为二级预防的早期筛查联合起来，才能更好地阻断宫颈癌的流行。作为二级预防的筛查方面，WHO对于宫颈癌防治的最新指南包括以下主要内容。

　　1.HPV检测作为宫颈癌防治的初筛手段；

　　2.初筛结果为阴性的女性，5年之内不需复查；

　　3.初筛结果为阴性的女性，第二次复查应在5~10年之内；

　　4.相对于其他检测方法，（HPV检测作为初筛）是最有效的节省医疗开支的方法。

　　根据中国医学科学院肿瘤医院流行病学室副主任、协和特聘教授赵方辉博士的报告，我国的宫颈癌筛查主要针对城市女性，筛查方法包括HPVDNA检测和液基细胞学。2006-2009年，中央财政地方转移支付癌症早诊早治项目覆盖31个省、自治区、直辖市的43个点；截至2015年，两癌筛查项目对3000万农村女性进行了宫颈癌筛查；2014年，卫生计生委在全国21个点63000名女性中进行HPVDNA检测推广应用示范研究。

　　宫颈癌的一级预防——疫苗效力、持久性及安全性

　　作为一级预防的HPV疫苗方面，全球范围内，共有三种预防性HPV疫苗研制成功，并分别于2006、2007和2014年相继上市。这3种疫苗是：①针对HPV16、18、6、11的HPV四价疫苗；②针对HPV16、18的HPV二价疫苗；③针对HPV6、11、16、18、31、33、45、52、58的HPV九价疫苗。在我国，HPV二价疫苗于2016年在大陆地区成功上市。

　　针对疫苗的效力和持久性，赵方辉教授指出，在既往多国的研究资中，预防性HPV疫苗的有效性已被广泛证实，且二价疫苗的保护效力持续9.4年以上。安全性方面，根据全球HPV疫苗上市后安全性监测数据，不良反应通常较为轻微并具有自限性；严重不良事件罕见；未发现疫苗接种后发生潜在的免疫介导疾病的表现或趋势。

　　WHO根据疫苗的有效性、持久性及安全性做出了推荐，“应采用引进HPV疫苗、针对高危行为和宫颈癌筛查的健康教育、早诊早治相结合的综合策略来防止宫颈癌和其他相关疾病”。

　　宫颈癌的一级预防——疫苗的适用人群

　　北京市朝阳区人才服务中心卫生专业人才分中心的时念民主任，结合WHO的推荐，总结出国内已获批疫苗的适用人群，具体如下所示。

　　我国即将迎来宫颈癌一级预防的新时代

　　既往科学研究已经证实，高危型人乳头瘤病毒（HPV）的持续感染是宫颈癌的主要病因。而HPV16、18是世界范围内最为重要的两种高危型HPV，引起约70%的宫颈癌。

　　截止目前，世界范围内共有三种预防性HPV疫苗（二价疫苗、四价疫苗及九价疫苗）研制成功并相继上市。以上三种预防性HPV疫苗，均覆盖最为重要的两种HPV型别：HPV16和HPV18。

　　现在全球已有160多个国家对适龄女性进行HPV疫苗接种。据2016年发表的文献显示，全球共有68个国家和12个行政区已经将预防性HPV疫苗纳入国家免疫接种计划，估计约1.2亿女性完成了疫苗接种。HPV疫苗的保护效果和群体效应随着接种后年份的增加也日益突显出来。

　　2008年，苏格兰将HPV二价疫苗引入国家免疫接种计划，从2009年至2013年，苏格兰地区HPV疫苗接种率逐年升高，从2009年的约2%，上升到2013年的三剂接种率约70%。其中一项包含5000余名妇女的研究发现，HPV16、18阳性率随着年份的增加呈现下降趋势。2009年，HPV16、18阳性率高达28.8%，而到了2013年，HPV16、18阳性率下降至10.1%。对于非疫苗覆盖型别也相应出现了下降，HPV31、33、45阳性率从2009年的13.0%下降至2013年的6.3%，表明HPV二价疫苗对于非覆盖HPV型别的交叉保护作用。对于未接种女性，2009至2012年，HPV16、18的阳性率保持相对稳定，维持在30%左右，但到2013年下降到21.2%，提示存在疫苗接种的群体效应。

　　另一项纳入美国、澳大利亚、新西兰、苏格兰、德国等9个高收入国家和地区开展的20项研究的系统综述发现，在女性HPV疫苗接种率达到50%及以上的国家中，13~19岁女孩接种疫苗后HPV16和18的感染率下降了约68%，HPV31、33、45感染率也下降约28%，也证明了HPV疫苗除了对HPV16、18具有保护效果，同时对HPV31、33、45具有交叉保护作用。

　　在最早引进HPV疫苗的澳大利亚，同样也观察到了HPV四价疫苗的群体效应，通过分析在疫苗引入澳大利亚前后不同时点的女性HPV感染状态，以引进疫苗之前的未接种人群为参照，疫苗接种人群6年后HPV16、18、6、11的感染率下降了约93%，而在未接种人群中，HPV16、18、6、11感染率也下降了约35%。而且澳大利亚还观察到了宫颈病变的下降：2003-2009年的数据显示，接种预防性HPV疫苗可以降低18岁以下女性的高度宫颈病变的发病率，18岁以上人群未观察到下降，可能与18岁以上的HPV疫苗接种率不高有关。因宫颈癌的发生发展需要漫长的数十年时间，所以仍需要更长的时间才可能观察到疫苗接种后宫颈癌发病率的下降。

　　预防性HPV疫苗的有效性已被广泛证实，世界卫生组织（WHO）建议具备条件的国家引入预防性HPV疫苗进行常规接种，并将其作为预防宫颈癌和其他HPV相关疾病防控策略的一部分。

　　宫颈癌是我国第二大女性恶性肿瘤，严重威胁我国女性的健康。在这种现况下，预防性HPV疫苗的需求显得尤为迫切。终于在2016年，HPV二价疫苗在我国大陆地区成功上市，这标志着我国即将迎来宫颈癌一级预防的时代，揭开宫颈癌防控的崭新篇章。

　　上文提及的苏格兰地区对疫苗接种后进行人群效果评价，对于我国引入HPV疫苗的人群接种具有以下重要的启示。

　　1.HPV疫苗的人群预防效果，特别是群体效应，需建立在较高疫苗接种率的基础之上。我国公众对HPV疫苗的接受度尚有待提高，需要开展大规模人群的健康教育，在这一过程之中大众媒体也发挥着重要作用，共同改善公众对宫颈癌和对HPV疫苗的认知，从而提高HPV疫苗接种的覆盖率。

　　2.疫苗接种后的效果监测是另一个重要的环节。苏格兰地区对疫苗接种后进行人群效果评价，正是基于当地建立的完善的疾病登记、疫苗接种、筛查记录系统，实现各方面数据的对接，这一点值得我国学习和借鉴。