流行性感冒的抗病毒治疗

　　流感是全人类重要的公共健康问题：发病率可列为各种传染性疾病之首。我国除了季节性流感，还有人禽流感不断发生。

　　流感分为无并发症的流感和有并发症的流感。

　　无并发症流感：典型流感是在1-4日(平均2日)的潜伏期后，以突然的发热、头痛、肌痛和不适起病。通常在2-5日内逐渐好。

　　其中肺炎可以是：

　　原发性流感病毒性肺炎

　　继发性细菌性肺炎

　　病毒性和细菌性混合肺炎

　　全球流感每年发病率在成人中约为5%至10%，在儿童中约为20%至30%。在某些特殊人群（婴幼儿、老年人或慢性病患者）容易出现并发症而住院，甚至死亡。每个年度流感流行造成约300万至500万例严重病例和约25万至50万例流感相关死亡病例。

　　而流感是有效抗病毒治疗药物的一种疾病，为合理使用抗流感病毒药物，2016年，我国发布了《合理应用抗流行性感冒病毒药物治疗专家共识》，其中抗流感病毒药物的治疗原则：

　　流感流行季节，下述情况应考虑罹患流感的可能：

　　(1)发热伴咳嗽和(或)咽痛等急性呼吸系统症状。

　　(2)发热伴原有慢性肺部疾病急性加重。

　　(3)成年患者住院前无发热和急性呼吸系统症状，住院期间出现发热性呼吸系统疾病。

　　(4)婴幼儿和儿童发热，未伴有其他症状和体征。

　　(5)儿童患者住院前无发热和急性呼吸系统症状，住院期间出现发热伴或不伴有呼吸系统疾病。

　　(6)老年人(≥65岁)新发生呼吸系统症状，或原有呼吸系统症状加重，伴或不伴发热。

　　(7)重症患者出现发热或低体温。

　　抗病毒治疗时机：

　　高度怀疑或确诊流感的重症患者应尽早积极抗流感病毒治疗，不应等待病毒检测结果。

　　高度怀疑或确诊流感的轻症患者，合并重症流感的高危因素，发病时间不足48h，应在发病48h内给予抗流感病毒治疗，不必等待病毒检测结果；如果发病时间超过48h，症状无改善或呈恶化倾向时也应进行抗流感病毒治疗。

　　未合并重症流感危险因素的患者，发病时间不足48h，为缩短病程、减少并发症也可以抗病毒治疗，发病时间超过48h，症状无改善或持续恶化，也应考虑抗病毒治疗。

　　重症流感的危险因素：

　　(1)婴幼儿，尤其是2岁以下的儿童。

　　(2)老年人(≥65岁)。

　　(3)孕妇，以及分娩2周内的产妇。

　　(4)具有慢性肺部疾病患者，如支气管哮喘、慢性阻塞性肺疾病。

　　(5)具有慢性心脏疾病患者，如充血性心力衰竭。

　　(6)具有慢性代谢性疾病患者，如糖尿病。

　　(7)具有慢性肾脏疾病、慢性肝脏疾病、某些神经系统疾病(包括神经肌肉疾病、癫痫、认知障碍等，但不包括自闭症)。

　　(8)有血红蛋白病，如镰状细胞性贫血。

　　(9)免疫功能受损者，如长期使用免疫抑制剂、HIV感染、恶性肿瘤。

　　(10)服用阿司匹林的儿童。

　　早期经验性诊断和治疗的益处：

　　可早期抑制病毒在体内的复制传播，保护更多正常的呼吸道上皮细胞。

　　抑制病毒对机体免疫系统的进一步影响，从而减轻中毒症状、缩短病程、减少并发症的发生。

　　减少病毒排出，降低传染性，有利于流感流行的控制；保护其他易感人群、高危病人和医护工作者。

　　然而，我国对流感的诊断和抗病毒药物的应用尚有改进的空间。

　　2013年-2015年，中国人感染H7N9禽流感收治情况显示：患者发病到就诊1-2天；而发病到确诊8天；发病到使用奥司他韦为5-6天。

　　人感染禽流感时抗病毒药物应用重点人群：

　　1.人感染禽流感病例；

　　2.甲型流感病毒抗原快速检测阳性的流感样病例；

　　3.甲型流感病毒抗原快速检测阴性或无条件检测的流感样病例，具有下列情形者，亦应使用抗病毒药物：

　　A.有密切接触者（包括医护人员）出现流感样症状者；发生聚集性流感样病例及在1周内接触过禽类的流感样病例；

　　B.有基础疾病如慢性心肺疾病，高龄，孕妇等流感样病例；

　　C.病情快速进展及临床上认为需要使用抗病毒药物的流感样病例；

　　D.其他不明原因肺炎病例。

　　抗流感病毒药物：

　　神经氨酸酶抑制剂：

　　奥斯他韦(Oseltamivir)：

　　对甲型、乙型流感均有疗效；

　　不良反应：恶心、呕吐、腹痛、腹泻、头痛。

　　肾功能不全，肌酐清除率<30ml/min须减量使用。

　　用法用量：

　　奥司他韦的耐药性：因奥司他韦与神经氨酸酶唾液酸结合位点的匹配缺陷，导致奥司他韦较容易发生耐药。

　　扎那米韦（Zanamivir）：

　　适应症：1999年美国批准用于7岁以上人群的甲型和乙型型流感治疗以及5岁以上人群的预防性抗流感病毒治疗；

　　剂型：吸入喷雾剂，可诱导支气管痉挛，不推荐用于有潜在肺疾病患者，乳糖过敏者亦不可应用。

　　用法：成人及7岁以上儿童，10mg,bid;

　　不良反应：腹泻、恶心、呕吐、头痛、头晕、咳嗽等，还可引起过敏反应，神经精神症状。

　　帕拉米韦（Peramivir）：

　　帕拉米韦对甲型流感病毒NA活性的强抑制作用：帕拉米韦的IC50值为0.54-11nmol/L，远低于奥司他韦的1-14nmol/L和扎那米韦的2-14nmol/L；

　　帕拉米韦对乙型流感病毒NA活性的强抑制作用：帕拉米韦的IC50值为6.8-17nmol/L，远低于奥司他韦的28-79nmol/L和扎那米韦的14-46nmol/L；

　　用法用量：轻症患者1d，重症患者1-5d。

　　妊娠期女性：

　　妊娠期的生理和免疫特点使得孕妇较非妊娠女性更易患重症流感，入住ICU和病死率明显增加，流产、早产、死胎发生率增加。2009年流感流行期间的一组数据显示，与早期抗病毒治疗(发病48h内)相比，延迟抗病毒治疗孕产妇入住ICU或死亡的风险是前者的4.3倍。采用神经氨酸酶抑制剂抗流感病毒治疗，目前尚未发现对孕妇和胎儿有严重的不良反应。

　　M2离子通道抑制剂：

　　金刚烷胺（Amantadine）

　　金刚乙胺（Rimantadine）

　　仅对甲型流感病毒有效；

　　目前已被FDA禁止使用。我国建议：不能用于流感的经验性抗病毒治疗。

　　病毒融合阻断剂：

　　阿比多尔（Arbidol）:

　　对脂膜表面有亲和力。它增强流感病毒HA的稳定性，阻止HA在酸性环境下转变为融合状态的HA，从而阻止病毒与宿主细胞的融合。

　　用法：成人和12岁以上儿童每日2片，6-12岁儿童1片，每日服3-4次，连服5天。

　　法匹拉韦（Favipiravir）：

　　法匹拉韦选择性抑制与流感病毒复制相关的RNA聚合酶;

　　法匹拉韦和奥司他韦联合用药对流感病毒显示增效作用;

　　2014年3月，日本批准用于新发或复发流感治疗;

　　另外，法匹拉韦对埃博拉病毒、西尼罗病毒、黄热病病毒、黄病毒、沙粒病毒、布尼亚病毒、甲病毒、肠道病毒和裂谷热病毒都有很好的体内或体外抗病毒作用。

　　中医中药（略）

　　小结：

　　对于临床疑似诊断流感或流感样症状的患者，早期使用抗病毒药物治疗能有效缩短病程，减少危害。

　　重点应用人群，不必等待病原学结果：

　　季节性流感：流感样症状+高危人群；

　　人感染禽流感：疑似诊断病例。