【专家笔谈·重症病毒性肺炎】重症病毒性肺炎的抗病毒治疗

根据核酸结构，病毒分为RNA病毒和DNA病毒两大类。病毒感染过程包括吸附、侵入易感细胞、脱壳、合成核酸多聚酶、合成核酸和蛋白质及翻译后修饰，装配成病毒颗粒，最后释放出病毒。抗病毒药物通过干扰上述步骤而起作用，抗病毒药物作用于特异性靶位发挥抗病毒作用，虽然取得了可喜的成绩，但病毒核酸与人体核酸并无本质的差别，目前抗病毒药物抑制病毒复制的同时也对宿主细胞产生毒性。

1　常用抗病毒药物

病毒性肺炎的常用抗病毒药物，主要有以下几种：

 

1.1　利巴韦林(ribavirin)

又称为三氮唑核苷，是一种合成的广谱核苷类抗病毒药物，能抑制RNA和DNA病毒的复制，也可抑制病毒mRNA的合成。利巴韦林对呼吸道合胞病毒、腺病毒、甲型流感病毒、乙型流感病毒和副流感病毒等致呼吸道感染有效，是现阶段治疗呼吸道合胞病毒感染的有效药物^[4,5]。利巴韦林口服生物利用度为40%～45%，1～2 h血浓度达到高峰。血浆半衰期(t_1/2)为20～36 h，不易透过血脑屏障。静脉应用利巴韦林治疗儿童呼吸道合胞病毒肺炎和支气管炎，可以控制呼吸道炎症、稀释痰液并减少痰阻的效果^[5,6]。利巴韦林还可以采用雾化给药方式，吸入利巴韦林小颗粒可直接附着在呼吸道表面发挥抗病毒作用，减少流感病毒感染并发症和死亡。通常浓度比例以20 mg/ml为基准，雾化吸入，3次/d，疗程为3～7 d。新近动物实验发现，利巴韦林和干扰素α联合应用，可以改善恒河猴MERS-CoV感染的预后^[7]。

 

1.2　阿昔洛韦(acyclovir)和更昔洛韦(ganciclovir)

阿昔洛韦也叫无环鸟苷，是特异性抑制疱疹病毒的药物，口服吸收差，通常需要采用静脉用药，临床主要用于单纯疱疹病毒脑炎，较少用于肺炎。阿昔洛韦对EB病毒和巨细胞病毒也有很强的抑制作用，可用于此两种病毒所致的肺炎或支气管炎。静脉注射时组织器官中的药物浓度和血浆浓度差别不大。Anwar等^[8]对32例严重水痘病毒肺炎静脉使用阿昔洛韦治疗，16例(50%)患者需要入住ICU，14例患者合并呼吸衰竭需要机械通气，ICU停留的平均时间是(5.59±5.37) d，结果31例好转出院。儿科建议剂量为：口服，每次20 mg/kg，2～3次/d；静脉注射，每次5 mg/kg，3次/d。

 

更昔洛韦也称丙氧鸟苷，是阿昔洛韦衍生物，化学结构上在侧链多一个羟基。在治疗单纯疱疹、带状疱疹感染与阿昔洛韦作用相似，对腺病毒的抑制作用也非常强。突出的特点是更昔洛韦对巨细胞病毒感染的抑制病毒作用优于阿昔洛韦，是治疗巨细胞病毒最为有效的药物。更昔洛韦主要用于治疗免疫缺陷和免疫抑制患者的巨细胞病毒肺炎，包括器官移植患者的肺部感染^[8,9]。Doan等^[10]应用更昔洛韦治疗53例免疫缺陷儿童巨细胞病毒肺炎，10 mg/(kgd)，14 d后减量[5 mg/(kgd)]直至血液CMV-DNA转阴性，结果除1例死亡外，其余肺部X线检查炎症消失，好转出院，说明更昔洛韦安全有效。更昔洛韦静脉注射剂量：5～10 mg/kg，1日1次，7～14 d为一疗程，其治疗效果显著优于利巴韦林。

 

1.3　神经氨酸酶抑制剂(neuraminidase inhibitor，NAI)

神经氨酸酶(neuraminidase，NA)是一种流感病毒糖蛋白，能催化水解唾液酸末端的N-乙酰基神经氨酸与邻近寡糖D-半乳糖或是D-氨基半乳糖之间的α(2，6)或α(2，3)糖苷键，使成熟的病毒颗粒最终脱离宿主细胞，感染新的上皮细胞，造成流感病毒在患者体内的扩散。NAI的作用机制是抑制NA，抑制病毒复制。常用NAI包括奥司他韦(Oseltamivir)、扎那米韦(zanamivir)和帕拉米韦(paramivir)等，1999年至2002年开始在世界各地引入临床，其中奥司他韦被世界卫生组织(WHO)推荐为抗流感病毒的最佳临床药物，对甲型流感病毒和乙型流感病毒均有效^[11,12]。2009年甲型H1N1流感流行期间，NAI起到了重要作用^[13]。

 

1.3.1　奥司他韦

化学名称是(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-3(1-乙丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸乙酯，用于成人和儿童甲型流感、乙型流感的预防和治疗，是季节性流感和流行性流感的基本药物^[13]。奥司他韦抑制NA具有高选择性，抑制NA的奥司他韦羧酸的药物前体，奥司他韦羧酸可竞争性的与流感病毒NA进行结合，并可选择性的对其活性进行抑制，使流感病毒不能从宿主细胞表面脱离，抑制病毒复制，并限制病毒从被感染的细胞中释放，从而限制流感病毒传播。奥司他韦作用有高度特异性，对其他病毒、细菌或人类的神经氨酸酶没有或几乎没有抑制作用^[14,15]。儿童奥司他韦使用剂量为2 mg/kg，一日两次，连续服用5 d。通常对1岁以上的儿童推荐剂量(体重-剂量)如下：≤15 kg 30 mg，一日两次；>15～23 kg 45 mg，一日两次；>23～40 kg 60 mg，一日两次；>40 kg 75 mg，一日两次。13岁以上青少年每次75 mg，一日两次。1岁以下婴儿安全性尚未建立。

 

Jefferson等^[14]系统性综述了奥司他韦治疗和预防流感病毒的RCT文献，在23个一期临床试验和20个二期临床试验研究中，奥司他韦延迟了成人流感症状出现的时间(较对照人群晚出现流感症状时间16.8 h)，儿童也有类似结果，但对患有哮喘基础疾病儿童无此疗效。这些文献中还发现奥司他韦降低流感症状严重程度，但可能导致恶心和呕吐等消化道症状，有增加肾损害和精神症状的风险。我国一项多中心、开放性临床试验也发现奥司他韦用于流感患者可明显缩短患者的发热时间^[16]。

 

1.3.2　扎那米韦

药理作用与奥司他韦相同。临床应用于7岁以上人群流感症状出现48 h以内的患者，目前一般鼻内用药或干粉吸入用药，生物利用度约为20%，几乎不在体内代谢，肝肾毒性小。也有静脉制剂。Heneghan等^[17]对28个一期临床试验和26个二期临床试验结果总结发现，扎那米韦可延迟接触流感后发生流感症状时间(成人)，减轻流感样症状。扎那米韦也降低实验室确诊患者的流感症状。但尚未发现扎那米韦减少流感并发症的风险，尤其是肺炎患者住院或死亡风险的证据。扎那米韦也适应于奥司他韦耐药的流感患者^[18]。

 

1.3.3　帕拉米韦

帕拉米韦是在分析唾液酸、扎那米韦、奥司他韦与NA的互相作用机制及构效关系的基础上，设计并合成的环戊烷衍生物，与环连接的基团有亲水的羧基和胍基，以及疏水的异戊基和乙酰氨基，4个极性不同的基团分别作用于流感病毒NA结构中不同的活性位点区域，强烈抑制NA的活性，阻止子代的病毒颗粒在宿主细胞的复制和释放。帕拉米韦可有效地预防流感和缓解流感症状。2009年1月，美国食品和药物管理局(FDA)批准进入临床使用，被批准在紧急情况下用于治疗某些已知或怀疑甲型H1N1流感住院的患者。2013年4月5日，中国国家食品药品监督管理总局批准了帕拉米韦临床使用。Kohno等^[19]对37例流感患者采用帕拉米韦(300～600 mg/d)1～5 d，观察到600 mg/d组流感症状持续时间明显短于300 mg/d组。与药物相关不良反应发生率约为33.3%，包括血糖不稳定、血液粒细胞降低、尿红细胞增多等，未发生严重不良反应，所有不良反应停药后迅速消失，也未观察到体内药物蓄积。Louie等^[20]对57例收住ICU的严重甲型H1N1流感患者(包括儿童)，在使用奥司他韦治疗病情进一步临床恶化情况下，静脉注射帕拉米韦。这些患者并发症包括肺炎、急性呼吸窘迫综合征的机械通气(54例；95%)，脓毒症需要使用血管加压药(34/53例；64%)，急性肾衰竭需要血液透析(19/53例；36%)和继发细菌感染(14例；25%)。超过一半(29例；51%)死亡。高病死率提示对重危病例的治疗价值还需要评估。

 

帕拉米韦特点是剂型为注射剂，半衰期长，起效快、持续时间长。对于流感重症患者、无法接受吸入或口服药品治疗的患者、对奥司他韦产生耐药的患者提供了新的治疗选择。

 

1.4　干扰素(interferon，IFN)

IFN产生原因在于病毒性感染或其他诱生剂的共同作用下产生的一种蛋白质，其不是直接作用在病毒上，而是诱发细胞产生酶类或其他机制的抗毒性，进一步对DNA、RNA病毒产生抑制性。在巨细胞病毒、EB病毒、流感病毒、带状疱疹病毒的感染中，应用IFN可以改善病症，缩短疗程，并且降低并发症的发生率。同利巴韦林相较而言，IFN的治疗效果要更好，并且在治疗期间不会出现严重的不良反应。Omrani等^[21]观察到IFN-α2a联用利巴韦林可显著改善中东呼吸窘迫综合征患者14 d生存率。近些年来，在小儿病毒性肺炎治疗中加入IFN雾化吸入，可以提高临床治疗效果，缩短治疗周期和降低不良反应发生率。

 

1.5　中成药

目前有较多中药制剂用于呼吸道病毒性疾病和病毒性肺炎的治疗。多种中药制剂具有清热解毒化痰、止咳平喘等药理作用，能明显抑制炎性物质的渗出，减轻肺间质水肿，阻止急性肺泡上皮遭受炎症反应的损伤，达到消炎的目的，被广泛用于肺部及各种感染性疾病。有研究观察到中药麻杏石甘汤-银翘散治疗甲型H1N1流感肺炎有与奥司他韦相类似的效果^[22,23]。用于呼吸道病毒性疾病的中药制剂有口服和静脉剂型，但部分仍然没有儿童用药安全性资料。

2　抗病毒药物使用时机

针对病毒性肺炎使用抗病毒药物的时机，目前尚无统一的推荐方案可循。2012年脓毒症诊断治疗国际指南推荐，病毒性疾病发生严重脓毒症或脓毒性休克时应及早应用抗病毒药物。一般认为病毒性肺炎抗病毒药物开始使用的时间与其他病毒性疾病开始使用时间一致。对NAI类药物的应用，研究资料多推荐流感样症状出现48 h内使用较好^[24]。

 

美国疾病控制中心推荐流感患者出现以下情况，使用NAI治疗：(1)需要住院治疗的患者(即使症状出现已经超过48 h)；(2)流感病毒肺炎；(3)同时合并细菌感染时；(4)患者具有流感并发症高风险状态时；(5)低流感并发症风险人群希望减轻或缩短流感症状，或避免传染给他人时^[25]。