中心性软骨肉瘤如仅在于干骺端而无钙化时，须与巨细胞瘤及骨髓炎鉴别。巨细胞瘤多为偏心型膨胀性生长，而中心性软骨肉瘤多以骨干、骨端为中心生长；骨感染多有局部炎症及全身症状，而中心性软骨肉瘤一般以局部症状为主。可资鉴别。肿瘤如沿髓腔上下发展，范围较长，须与典型的骨髓炎鉴别，前者早期常仅有骨破坏，无骨膜反应，骨髓炎则无髓腔膨胀且常有死骨。有大量钙化、骨化的中心性软骨肉瘤须与硬化型骨肉瘤鉴别，前者的MRI以环状钙化为主，骨膜反应较少，软组织肿块可有薄层骨化包壳；后者以瘤骨为主，并出现骨膜改变。