白癜风是一种慢性免疫介导的皮肤病，全球患病率约为0.5%至2%。该病症以表皮或粘膜中的黑素细胞丢失为特征，导致皮肤出现色素脱失斑。非节段性白癜风是更常见的类型，表现为双侧分布的多发性皮损，且具有进展性发病和多次加重的特点。长期以来，白癜风的治疗一直面临挑战，目前尚无获批的系统性生物制剂或靶向治疗。
乌帕替尼（Upadacitinib）是一种选择性JAK（Janus激酶）抑制剂，主要抑制JAK1。JAK是一类酶，在细胞信号转导中扮演关键角色，特别是在干细胞因子和干扰素信号通路中。这些信号通路的异常激活与多种炎症性和自身免疫性疾病的发生和发展密切相关。
近日，《Lancet》子刊发表了一项令人瞩目的研究，评估了每日一次乌帕替尼对广泛非节段性白癜风的疗效和安全性。该2期研究首次报道了口服选择性JAK1抑制剂在广泛性白癜风治疗中的应用。
一、研究方法
该研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的剂量范围研究，共在美国、加拿大、法国和日本完成。研究对象为18至65岁的非节段性白癜风患者，根据面部白癜风面积评分指数（F-VASI）和总白癜风面积评分指数（T-VASI）进行筛选。患者随机分配至每日一次的乌帕替尼6mg（UPA6）、11mg（UPA11）、22mg（UPA22）剂量组或安慰剂（PBO）治疗组，治疗期为24周（第1期）。随后，24至52周（第2期）期间，继续接受乌帕替尼治疗的患者维持原剂量，而接受PBO的患者则转为预先指定的乌帕替尼剂量。主要研究终点为第24周时F-VASI自基线的百分比变化。并对所有随机分配且至少接受一剂研究药物的患者进行了安全性评估。
二、研究结果
1.在为期24周的治疗期间，乌帕替尼11mg（UPA11）和22mg（UPA22）剂量组在F-VASI的改善上与PBO组相比显示出统计学意义上的差异，LS（最小二乘）平均差异分别为-21.27%（95%CI:-36.02至-6.52；p=0.0051）和-19.60%（95%CI：-35.04至-4.16；p=0.0132）。此外，UPA11和UPA22剂量组在T-VASI的改善上也优于PBO组，LS平均差异分别为-10.84%（95%CI：-20.37至-1.32；p=0.0259）和-14.27%（95%CI：-24.24至-4.30；p=0.0053）。
在第24周时，F-VASI和T-VASI相对于基线的百分比变化
BL，基线；F-VASI，面部白癜风面积评分指数；LS，最小二乘；PBO，安慰剂；T-VASI，总白癜风面积评分指数；UPA，乌帕替尼。
*p≤0.10;**p≤0.05;***p≤0.01相对于PBO基于双侧检验。
2.在52周的持续治疗期间，乌帕替尼诱导的皮肤再色素化效果持续进展，并未达到平台期。特别是在UPA11剂量组中，有63.2%的患者实现了至少75%的F-VASI改善，而PBO组仅有2.3%的患者达到这一改善水平。此外，UPA22剂量组中有37.9%的患者达到了至少75%的F-VASI改善。
第52周时达到F-VASI 75和T-VASI 50的患者比例
F-VASI 75，面部白癜风面积评分指数至少改善75％；T-VASI 50，总白癜风面积评分指数至少改善50％；PBO，安慰剂；UPA，乌帕替尼。
3.安全性方面，治疗相关的不良事件（TEAEs）在UPA22组中的发生率高于UPA11和UPA6组。尽管如此，大多数TEAEs为轻至中度，且没有新的安全信号被观察到。严重不良事件（SAEs）包括1例未知原因的死亡和1例与研究药物无关的浸润性小叶性乳腺癌。
这些结果表明，乌帕替尼作为一种新型口服JAK抑制剂，为成人广泛非节段性白癜风患者提供了一种有效的治疗选择，并且在治疗期间显示出持续的疗效和可接受的安全性。
三、讨论
研究显示，乌帕替尼在治疗白癜风方面表现出显著的疗效，特别是在UPA11和UPA22剂量组中，与安慰剂相比，在F-VASI和T-VASI的改善上达到了主要研究终点。这些结果与先前对JAK抑制剂在白癜风治疗中的研究相一致，强调了JAK/STAT信号通路在白癜风发病机制中的核心作用。
值得注意的是，乌帕替尼治疗的改善效果在52周的观察期内并未达到平台期，这表明乌帕替尼可能为患者提供了持续的皮肤再色素化效果。此外，患者报告的临床评分改善转化为了患者自报的改善，这通过VNS评分和Patient’s GIC-V评分得到了体现，进一步证实了乌帕替尼治疗的临床意义。
安全性方面，虽然UPA22剂量组的不良事件发生率较高，但大多数事件为轻至中度，并且没有出现新的安全信号。这与乌帕替尼在其他皮肤病治疗中观察到的安全性概况一致。
然而，研究也存在一些局限性。例如，研究人群主要为白种人，可能限制了结果的普遍适用性。此外，由于样本量较小，观察到的剂量效应可能受到变异性的影响。因此，未来需要在更大的患者群体中进行进一步的验证性研究。
四、结论
乌帕替尼治疗在成人广泛非节段性白癜风患者中显示出良好的疗效和可接受的安全性。尽管存在剂量依赖性的不良反应风险，但乌帕替尼的疗效在高剂量组中更为显著。该研究为乌帕替尼作为白癜风的系统性治疗提供了有力的证据，并支持进一步的临床研究以验证其在更广泛患者群体中的长期疗效和安全性。未来的研究应关注不同种族和皮肤类型的患者，以及与其他治疗方法的联合应用，以优化乌帕替尼的临床应用策略。
参考文献
【1】Thierry Passeron et al.Once-daily Upadacitinib versus placebo in adults with extensive non-segmental vitiligo:a phase 2,multicentre,randomised,double-blind,placebo-controlled,dose-ranging study.ClinicalMedicine 2024 July;73:102655.https://doi.org/10.1016/j.eclinm.2024.102655.[Published:May 31,2024]
