巨噬细胞极化调控肝纤维化进展和逆转

慢性肝炎可导致肝纤维化和肝硬化，而肝硬化导致了全球很高的发病率及病死率。来自于德国约翰内斯古腾堡大学的Schuppan课题组深入研究了控制巨噬细胞极化的IL-4Rα通路对肝纤维化进展和逆转的影响，最新成果于近日在线发表于《柳叶刀》旗下新月刊--EbioMedicine。应《国际肝病》邀请，南方医科大学南方医院感染内科侯金林教授和张小勇教授对该研究进行了解读。

专家解读：

巨噬细胞的极化被认为在慢性肝炎导致的肝纤维化进展和逆转中发挥了重要作用，但其作为抗纤维化治疗靶点仍存在争议。Schuppan课题组完成的该项研究发现，小鼠体内IL-4Rα缺失或沉默可以抑制肝内炎性单核细胞的浸润和纤维化形成，从而延缓肝纤维化进展，但会阻碍炎症消除后的肝纤维化自发性逆转，其效应与肝内抗炎的M2型巨噬细胞减少有关。

该研究提示，调节肝内巨噬细胞数量或极化的抗纤维化治疗方案，需要考虑肝脏疾病的病因和肝内的炎症程度，根据病程进展确定更精确的治疗方案。

研究背景：

巨噬细胞在肝纤维化的进展及逆转过程中起到重要作用，然而能够介导纤维化及纤维化相关巨噬细胞功能的信号途径仍不明确。选择性的巨噬细胞极化通过IL-4Rα促进肝组织炎症及肝纤维化进程，但同时也会提升纤维化逆转速度。这说明了选择性激活的巨噬细胞具有两面性的作用，通过逆转IL-4Rα介导的STAT6诱导的纤维化相关金属蛋白酶（尤其是MMP-12）分泌。肝特异性反义寡核苷酸能有效阻断IL-4Rα的表达并延缓肝纤维化进程。

研究概述：

本研究重点关注白介素-4受体α（IL-4Rα）对于肝纤维化进展与逆转过程中巨噬细胞极化的潜在调控作用。

研究者分别在常规IL-4Rα-/-及巨噬细胞特异性IL-4Rα-/-小鼠中观察到炎性单核细胞渗透及肝纤维化进程受抑制情况，然而敲除掉巨噬细胞特异性IL-4Rα-/-之后，机体自发性纤维化逆转水平下降。再次用IL-4Rα特异性反义寡核苷酸进行药物干预也得到类似结果。

肝纤维化逆转水平下降与M2型巨噬细胞减少相关，M2型巨噬细胞可通过IL-4/IL-13介导p-STAT6激活从而促进金属蛋白酶MMP-12的分泌。研究者推断IL-4Rα信号调节巨噬细胞极化依赖于肝内微环境情况，所以药物靶向巨噬细胞极化需要根据不同疾病分期进行特异化治疗策略。