肝癌诊断新星 mSEPT9显著提高诊断率

2018-09-13 来源：国际肝病标签：掌上医生喝茶减肥一天瘦一斤安全减肥 cps联盟美容护肤

摘要：肝硬化患者为原发性肝细胞癌（HCC）的高危人群。SEPT9基因是细胞分裂和抑癌基因的关键调节基因，其高甲基化与肝癌的形成相关。

编者按：EbioMedicine杂志是TheLancet《柳叶刀》旗下综合性子刊，收录文章涵盖肝脏疾病、消化系疾病、肿瘤等多个生物医学领域，目前已被ScienceCitationIndex收录。《国际肝病》已陆续邀请国内学者对部分文章进行简评，详见文末“相关阅读”。本期，哈尔滨医科大学附属第一医院刘连新教授将对3月27日在线提前发表的“血浆甲基化SEPT9：一种基于循环游离DNA诊断肝癌的新型表观遗传标志物”一文进行点评。

研究概述：

肝硬化患者为原发性肝细胞癌（HCC）的高危人群。SEPT9基因是细胞分裂和抑癌基因的关键调节基因，其高甲基化与肝癌的形成相关。本研究主要目的是评估肝硬化患者中，以PCR技术分析循环游离DNA的SEPT9启动子甲基化（mSEPT9）对原发性肝细胞癌诊断的准确性。

研究分析了两项以患有或不患有HCC的肝硬化患者为研究对象的II期生物标志物研究：来自法国（初始研究）和德国（复制研究）。根据当前指南建议，所有患者均接受临床、生物学评估以及肝脏影像学检查。根据美国肝病研究学会的指南，主要临床结局定义为存在HCC。HCC的诊断通过腹部造影增强计算机断层扫描证实，并在多学科会议上进行系统讨论。如果腹部超声筛查以及在mSEPT9检测中无HCC存在证据，且6个月后的下一次检查结果与上次一致，则肝硬化患者被招募进非HCC肝硬化患者组。鉴定诊断医师对mSEPT9检测相关的患者结果不知情。

结果显示，共纳入289例肝硬化患者（初始研究：186例；重复研究：103例），其中98例有HCC（初始研究：51例；重复研究：47例）。mSEPT9检测在HCC诊断中表现出较高的诊断准确性，初始研究中受试者工作特征曲线下面积（AUROC）为0.944（0.900～0.970，P<0.0001）；重复试验中AUROC为0.930（0.862～0.971，P<0.0001）；荟萃分析中AUROC为0.940（0.910～0.970，P<0.0001），无异质性（I2=0%，P=0.67），无发表偏倚。

在多因素logistic回归分析中，mSEPT9三次PCR检测结果的阳性数目是与HCC诊断明显相关的唯一独立变量，三次PCR检测每得到一次阳性结果的OR值在初始试验中为6.30（2.92～13.61，P<0.0001），重复试验中为6.07（3.25～11.35，P<0.0001），荟萃分析中为6.15（2.93～9.38，P<0.0001；无异质性：I2=0%，P=0.95；无发表偏倚）。AUROC在初始研究和重复研究中与逻辑回归模型的判别分别为0.969（0.930～0.989）和0.942（0.878～0.978），合并AUROC为0.962（0.937～0.987，P<0.0001）（无异质性：I2=0%，P=0.36；无发表偏倚）。

研究者认为：对于肝硬化患者，mSEPT9检测是在个体水平诊断HCC的较具前景的循环表观遗传学生物标志物。未来的前瞻性研究应评估肝硬化患者筛查算法中的mSEPT9检测，以改善HCC的风险预测和个性化管理。

专家解读

肿瘤标志物检测对肝癌影像学及病理学诊断具有重要的补充价值，通过监测肝癌标志物，能提高预测和诊断的针对性。传统肝癌标志物包括：甲胎蛋白（AFP）和AFP异质体（AFP-L3）；异常凝血酶原（DCP）；γ-谷氨酰转肽酶同工酶Ⅱ（GGTⅡ）以及α-L-岩藻糖苷酶（AFU）等。但是，目前任何一种单一标志物的准确率都不十分理想。

本研究发现，循环血中游离DNA的表观遗传学生物标志物mSEPT9可以明显提高肝癌的诊断率。该研究团队分析的首个试验（法国，186例患者）和验证阶段试验（德国，103例患者），均证实mSEPT9对于肝癌的诊断准确率高于AFP，且同样适用于HCV感染者。为了提高试验的可信度，研究者采用单盲的方法，通过独立的HCC诊断医生与多学科合作相结合的方式进行HCC诊断，同时采用二代mSEPT9检测方法确保试验结果的可靠性。

早期诊断是提高肝癌患者生存率的最重要措施之一。2015年NCCN指南推荐应用增强的影像学检查如CT、MRI、超声造影（CEUS）等来确诊HCC。但对肝原发性病变的性质有时难以肯定。甲胎蛋白（AFP）是FDA批准的肝癌诊断标志物，但AFP对于HCC的检出率仅为69%，而且早期HCC患者血清AFP水平通常不增高。本研究的结果有望扩展HCC诊断标志物，促进HCC的早期诊断并改善预后。

专家简介

刘连新教授，主任医师，博士生导师，教育部长江学者特聘教授，中组部“万人计划”领军人才入选者，科技部中青年科技创新领军人才。现任哈尔滨医科大学附属第一医院党委副书记、肝脏外科主任、肝脾外科教育部重点实验室主任。以第一作者和通讯作者共发表SCI收录论文48篇，影响因子10分以上9篇，单篇最高影响因子13.319。曾获教育部科技进步一等奖、自然科学一等奖和黑龙江省自然科学一等奖各1项。获评卫生部团中央全国卫生系统青年岗位能手、黑龙江省十大杰出青年、黑龙江省劳动模范、黑龙江省五一劳动奖章等荣誉称号。