原发性肝癌的发病趋势及影响因素

东方国家原发性肝癌流行趋势

WHO癌症报告的数据显示，2012年全世界近3/4的原发性肝癌患者分布于中国、印度、亚洲东部及中部，其中中国比例最高（约占50%）。

通过查询IARC网站信息，笔者对部分东方国家（包括中国、日本、菲律宾、新加坡、泰国、印度）的肝癌发病率情况进行分析显示，男性的肝癌发病率均显著高于女性；自1988年起，在中国、日本、菲律宾和新加坡，无论是男性还是女性，肝癌的发病率均明显下降；IARC网站上关于印度肝癌注册地区的数据显示，其肝癌发病率呈小幅度上升趋势。

印度既往的疾病报告系统并未针对肝癌疾病负担进行详细记录，某一单中心的数据记录显示，1990年-2012年该中心肝癌记录的患者人数明显增加，与其报告系统的不断完善有关。近几年，印度政府已经认识到这方面的不足，并建议积极完善多中心肝癌注册系统，尽量客观地反映该国的肝癌发病情况。

相较于其他亚洲国家，泰国的肝癌发病率上升情况尤为突出，无论是男性还是女性，肝癌的发病率均明显上升，在男性人群中尤为显著；其大部分新发肝癌患者的病理分型为胆管细胞癌，多与肝吸虫感染有关，主要因当地人喜食生鱼等食材这一文化地域特点所致。

原发性肝癌相关危险因素分析

在病因方面，HBV、HCV感染是明确可以诱发肝癌的危险因素，在世界范围内60%以上的肝癌与HBV或HCV感染有关；在东方国家，摄入黄曲霉毒素也是诱发肝癌的高危因素；其他危险因素包括：过量饮酒、肥胖、非酒精性脂肪性肝病、代谢紊乱以及2型糖尿病等。肝内胆管细胞癌在世界范围内均较为罕见，但在东南亚，特别是泰国的发病率较高，可能与肝吸虫感染有关。

感染性疾病的预防对肝癌发病率的影响

2013年《美国医学会杂志》刊发的一篇关于台湾地区30年乙型肝炎计划免疫临床影响的研究发现，与1977年-1980年出生的人群相比，出生于1981年-1984年的人群在接受学龄前乙型肝炎疫苗注射后，其原发性肝癌的发病率明显下降；经年龄和性别校正后，2001年-2004年2~29岁人群原发性肝癌发病率与1977年-1980年相比，下降近80%，在男性人群中更为明显。在大部分东方国家，HBV感染是导致肝癌的主要危险因素，因此乙型肝炎疫苗在肝癌的防控方面可发挥关键作用。

我国启东县曾是全国肝癌高发地区，该地区的HBV感染高流行和日常生活中的黄曲霉毒素暴露是导致肝癌高发的主要危险因素。Sun等自1980年起对上述2种病因进行干预后长期随访观察其对肝癌发病率的影响，具体措施包括：启动新生儿乙型肝炎疫苗接种、减少食物中黄曲霉毒素摄入。研究结果显示，与1980年-1983年相比，2005年-2008年20~24岁人群肝癌发病率下降为7.1%（11.85/100000vs0.84/100000）；对于≥25岁的人群，肝癌发生率下降考虑主要受益于黄曲霉毒素摄入的减少；研究发现，1990年-1993年与1980年-1983年相比，20~24岁人群肝癌的发病率下降为29.7%（11.85/100000vs3.52/100000），该部分人群多数未接种过乙型肝炎疫苗，肝癌发病率下降主要归功于黄曲霉毒素摄入减少。因此，除HBV感染以外，黄曲霉毒素暴露也是亚洲地区肝癌高发的危险因素。

HCV相关肝癌的预防形势并不乐观，目前为止尚无针对HCV的疫苗出现，导致消除HCV的目标难以实现。因此，即使丙型肝炎疫苗的研发工作十分艰难，但依然应作为研究者最终需要实现的目标。除HCV疫苗以外，献血人员HCV抗体筛查、一次性注射器及其他医疗器材的使用等预防措施也可以减少HCV传播，降低丙型肝炎感染率，这一点在我国近年的传染病报告系统数据中有所体现，笔者曾对相关数据进行分析，结果显示：2004年-2012年我国丙型肝炎报告的发病率始终处于上升趋势，而2012年以后趋于平稳，表明针对传播途径采取合理恰当的预防措施能够有效减少HCV传播。

感染性疾病的治疗对肝癌发病率的影响

在乙型肝炎抗病毒治疗方面，2004年《新英格兰医学》杂志刊发了一篇具有里程碑意义的文章，台湾地区Liaw等研究发现通过拉米夫定治疗可以使肝癌、肝硬化的发病率明显下降，使人们认识到了拉米夫定抗HBV治疗的重要意义。

随着乙型肝炎药物的不断研发，新的抗HBV药物陆续上市，拉米夫定因其变异率较高已经不再作为抗HBV治疗的首选。近年研究表明，核苷（酸）类似物抗HBV治疗依然能够明显降低肝癌的发生率。因此，通过抗HBV治疗预防、减少肝癌的发生已形成共识。

丙型肝炎的治疗经历过2个阶段：应用干扰素或应用小分子药物(直接抗病毒药物，DAA)治疗。

2017年，Lee等开展了一项大型回顾性研究，根据患者（1176例）是否接受长效干扰素联合利巴韦林治疗分为治疗组及未治疗组；在治疗组中，根据是否获得持续病毒学应答（SVR）进一步分为SVR组和非SVR组。平均随访31个月后的数据显示，SVR组3年内肝癌的累积发生率为1.1%，低于非SVR组8.6%（P＜0.01），治疗组（包括SVR和非SVR组）3年内肝癌的累积发生率均明显低于非治疗组13.5%（P＜0.01）。

DAA在治疗HCV感染时可获得良好的病毒学应答，且副作用少，目前已成为抗HCV治疗的首选方案。

在肝细胞癌方面，曾有关于DAA治疗使肝细胞癌风险增加的争议。2017年，El-Serag教授团队的研究纳入22500例应用DAA治疗的患者（其中39.0%存在肝硬化），其中19518例获得SVR，2982例未获得SVR。该研究中271例患者出现新发的肝细胞癌（SVR组183例），肝癌发病率与未获得SVR的人群相比明显下降（0.90/100人年vs3.45/100人年，校正风险比=0.28，95%可信区间：0.22~0.36）。研究结果表明，使用DAA治疗获得SVR的患者可以明显降低肝癌的发生率，但在获得SVR后的肝硬化患者中，原有的肝纤维化、肝硬化依然存在，与健康者相比，发生肝细胞癌的风险仍然很高，需要持续监测。

干扰素、DAA抗HCV治疗方案均可以降低肝癌的发病风险，但DAA在老年、存在肝硬化等肝癌风险较高的人群中应用更多。因此，与干扰素相比既往报道的DAA治疗相关的肝癌发生率较高，可能与接受干扰素治疗的人群基线肝癌相关的危险因子少有关。

世界癌症组织报告显示，绝大部分以病毒性肝炎为主要疾病负担的亚洲国家，近年来肝癌的发病率均呈下降趋势，很大程度上应归功于疫苗及抗病毒药物的应用。尽管病毒性肝炎的预防及治疗可以显著降低肝癌的发生已成为各国专家倡导的共识，但现实情况并不乐观。

2016年WHO公布的世界肝炎报告中显示，截至2015年，全世界仅有9%的HBV感染者和20%的HCV感染者被检出；在被确诊的人群中，仅有8%的HBV感染者和7%的HCV感染者得到了治疗，与WHO倡导的在2030年90%的HBV、HCV感染者被检出，80%的患者接受治疗的目标存在非常大的差距。为解决这一问题，除医生加强科普宣教以外，还需要政府和社会对此给予重点关注。

非感染性疾病的负担日益凸显

除病毒性因素以外，随着人们生活方式的改变，非酒精性脂肪性肝病及酒精性肝病所占的比重逐渐增加。

笔者曾针对吉林省德惠地区20~75岁人群开展了2次大规模的流行病学调查，2007年和2013年该地区男性的非酒精性脂肪性肝病发病率分别为23.48%、44.31%；女性分别为17.56%、43.06%，总体上呈明显升高趋势。

2017年，Marot等在瑞士进行了一项针对21年间不同病因所致肝硬化患者发生肝癌风险的研究，纳入酒精性肝病患者529例、慢性丙型肝炎感染者145例、非酒精性脂肪性肝病患者78例。在随访期间，85例患者进展为肝细胞癌，379例死亡，10年累积发生率分别为8.4%、22.0%和23.7%（P＜0.001）。酒精性及脂肪性肝病人群发生肝癌的风险逐渐被认知。有数据表明，2010年以后亚洲地区酒精的消费量呈明显上升趋势。一项大规模的全球肝病病因学研究显示，世界范围内有超过1.5亿人的肝病是由酒精所导致的，其中欧美国家约为8400万，我国约为6000万，酒精性肝病的疾病负担正在不断增加。既往有关肝癌病因学的数据显示，在东欧、中欧、拉丁美洲南部、澳大利亚以及高收入的北美地区，酒精所致的肝癌占据首位，其在总体病因中所占的比例分别为53%、46%、42%、39%及37%。对近期在本院诊断为原发性肝癌的1326例患者进行分析发现，5%的肝癌与酒精相关。

在西方及发达国家，酒精已经成为诱发肝癌的主要危险因素，随着东方国家病毒性肝炎的有效控制及疾病谱的改变，非酒精性脂肪性肝病及酒精性肝病是否会成为该地区诱发肝癌的主要危险因素，有待更多的数据进一步验证。

过去，多数东方国家均承受着肝癌这一沉重的疾病负担，得益于乙型肝炎疫苗接种，抗HBV、HCV药物的应用，黄曲霉毒素的控制，献血人员的管理以及一次性医疗仪器的推广，东方国家的肝癌发病率已经明显下降。不足的是，在控制病毒性肝炎方面，目前只有少部分人群可以获得合理的诊断及治疗，距2030年WHO的目标尚有很大差距，需要社会各界的关注及努力。酒精性肝病和非酒精性脂肪性肝病在东方国家肝癌病因构成方面的比重可能会逐渐增加，需引起肝病学者的重视。