病学 自身免疫性肝炎研究进展荟萃

自身免疫性肝炎（AIH）

流行病学

由于种族和民族差异，各国统计的流行病学数据不一。据报道，AIH的全球患病率为4/10万~42.9/10万，发病率为每年0.67/10万~2.23/10万。与西方国家相比，亚洲AIH的患病率和发病率较低。

一项来自韩国的大型流行病学调查显示，AIH患病率为4.82/10万，男女比例为1∶6.4，平均年龄54.9岁，患病率最高的年龄段为60~69岁；发病率为每年1.07/10万，发病率最高的年龄段为60~69岁（每年3.1/10万）。腹水、静脉曲张破裂出血和肝细胞癌的发生率分别为1.4%、1.3%和2.2%。KIMBH,CHOIHY,KIM,etal.Population-basedprevalence,incidence,anddiseaseburdenofautoimmunehepatitisinSouthKorea［J］.PLoSOne,2017,12(8):e0182391.

发病机制

AIH的发病机制至今未完全阐明，一般认为是遗传与环境因素相互影响的结果。全基因组关联性研究（GWAS）证实，与AIH相关的遗传易感位点主要包括：人类白细胞抗原（HLA）（尤其是HLA-DRB1）和2种非HLA（SH2B3、CARDl0）等位基因。

此外，一系列的动物研究提示：CD1d在T淋巴细胞上过度表达，可增强Ⅱ型自然杀伤T淋巴细胞和传统T淋巴细胞之间的串扰，导致后者异常活化，进而引起慢性自身免疫性肝病的发生；WENGX,HEY,VISVABHARATHYL,etal.CrosstalkbetweentypeIINKTcellsandTcellsleadstospontaneouschronicinflammatoryliverdisease［J］.JHepatol,2017,67(4):791-800.

Huang等首次确认了IL-17C/IL-17RE在AIH发生中的作用，抑制该轴的活性有可能成为治疗该病的新型药物靶点；HUANGJ,YUANQ,ZHUH,etal.IL-17C/IL-17REaugmentsTcellfunctioninautoimmunehepatitis［J］.JImmunol,2017,198(2):669-680.

在刀豆素A诱导的AIH小鼠模型中，证实了肿瘤坏死因子α诱导蛋白8样因子2(TIPE2)对AIH的发生起保护性作用。上述研究结果为进一步研发AIH的治疗药物提供了新的思路。QIANJ,MENGZ,GUANJ,etal.ExpressionandrolesofTIPE2inautoimmunehepatitis［J］.ExpTherMed,2017,13(3):942-946.

诊断

临床上，抗平滑肌抗体（SMA）被认为是1型AIH诊断的重要指标之一。但对于肝功能正常的患者而言，单纯SMA阳性对于诊断AIH的临床意义尚不清楚。

近来一项回顾性研究对此作出了阐述，该研究对202例SMA阳性、ALT水平正常（＜55U/L）的患者进行了长达12年的随访，有1例（0.5%）被诊断为AIH，45例初始ALT水平升高的SMA阳性患者中，22%随后被确诊为AIH。因此，在ALT水平升高的患者中，SMA阳性对于AIH诊断的预测值为22%；在ALT水平正常的患者中，SMA阳性对于AIH诊断的预测值低于0.5%。但是该研究结果需要进一步验证。为了降低检查成本，该研究建议对于单纯SMA阳性的患者可每年进行1次肝功能监测。对于在随访过程中SMA阴转的患者，可以适当的停止肝功能监测，但是此项建议缺乏相关的数据支持。HEALEYR,CORLESSL,GORDINSP,etal.Doanti-smoothmuscleantibodiespredictdevelopmentofautoimmunehepatitisinpatientswithnormalliverfunction-Aretrospectivecohortreview［J］.AutoimmunRev,2016,15(7):668-672.

AIH患者中也偶尔出现抗线粒体抗体（AMA）阳性。一项多中心研究显示，47例AMA阳性和264例AMA阴性的AIH患者的临床表现及病理特征相似；尽管AMA阳性患者似乎对免疫抑制治疗更敏感（74%vs59%，P=0.05），但不会改变患者的最终临床结局。MURATORIP,EFEC,MURATORIL,etal.Clinicalimplicationsofantimitochondrialantibodyseropositivityinautoimmunehepatitis:Amulticentrestudy［J］.EurJGastroenterolHepatol,2017,29(7):777-780.

磁共振弹性成像在评价AIH患者的晚期肝纤维化和肝硬化方面也具有较好的表现。分别使用肝弹性值4.1kPa和4.5kPa诊断晚期肝纤维化和肝硬化的受试者工作特征曲线下面积（AUC）分别为0.97、0.98，明显优于实验室检查和传统MRI。WANGJ,MALIKN,YINM,etal.Magneticresonanceelastographyisaccurateindetectingadvancedfibrosisinautoimmunehepatitis［J］.WorldJGastroenterol,2017,23(5):859-868.另有一项研究提出31P磁共振波谱亦可以用于检测AIH患者的炎症活动和晚期肝纤维化，但需要大样本量的数据加以支持。PUUSTINENL,HAKKARAINENA,KIVISAARIR,etal.31Phosphorusmagneticresonancespectroscopyoftheliverforevaluatinginflammationandfibrosisinautoimmunehepatitis［J］.ScandJGastroenterol,2017,52(8):886-892.

AIH简化诊断标准主要是基于自身抗体阳性、血清IgG升高、血清病毒学标志物阴性和组织病理学特征。根据这一标准，病理上需同时存在界面性肝炎（汇管区淋巴细胞/浆细胞延伸到小叶内）、细胞穿入和玫瑰花结这3种病变才能被评为2分，否则病理评分只能为1分。然而，细胞穿入现象和玫瑰花结对于AIH的诊断缺乏敏感性。

一项回顾性研究纳入了88例AIH、20例PBC和13例非自身免疫急性肝炎患者，使用改良的组织学评分标准（基于炎症活动、浆细胞浸润程度和铜/CK7染色结果，摒弃了原有评分中的细胞穿入和玫瑰花结），评为2分的患者从8%增加到77%，而总体简化评分符合AIH者从46%增加到86%，但对照组的总体简化评分并没有增加。因此，改良后的组织学评分增加了AIH诊断标准的敏感性，有可能使更多的AIH患者得到早期诊断和及时治疗，从而减缓疾病进展，且并没有降低特异性。BALITZERD,SHAFIZADEHN,PETERSMG,etal.Autoimmunehepatitis:Reviewofhistologicfeaturesincludedinthesimplifiedcriteriaproposedbytheinternationalautoimmunehepatitisgroupandproposalfornewhistologiccriteria［J］.ModPathol,2017,30(5):773-783.

治疗

AIH的标准治疗方案是泼尼松（龙）与硫唑嘌呤（AZA）联合治疗。对标准药物治疗有应答的AIH患者，经过长期药物治疗，肝纤维化或肝硬化可以逆转。

近期一项纳入101例AIH患者的回顾性研究发现，63例患者（62.4%）发生肝纤维化逆转；21例诊断为肝硬化（Ishak6期）的患者，治疗后再次肝穿刺证实仅剩5例仍有肝硬化。同时研究者指出，AIH患者中肝纤维化逆转到某一分期后，继续治疗不会再发生逆转，而其中的机制仍需进一步的研究加以探索。BORSSND,PALMQVISTR,KECHAGIASS,etal.Histologicalimprovementofliverfibrosisinwell-treatedpatientswithautoimmunehepatitis:Acohortstudy［J］.Medicine(Baltimore),2017,96(34):e7708.

临床上约20%的患者对标准治疗不应答或者不耐受，可以选择吗替麦考酚酯或他克莫司作为二线替代药物。最近的一项多中心回顾性研究对比了二者的治疗效果，提示他克莫司比吗替麦考酚酯更有效。另有一部分患者对于泼尼松（龙）不耐受或者泼尼松（龙）依赖，也可尝试布地奈德替代治疗。EFEC,HAGSTRMH,YTTINGH,etal.Efficacyandsafetyofmycophenolatemofetilandtacrolimusassecond-linetherapyforpatientswithautoimmunehepatitis［J］.ClinGastroenterolHepatol,2017,15(12):1950-1956.e1.

一项纳入了60例AIH患者的研究发现，经布地奈德治疗6、12和24个月时的生化应答率分别为55%、70%和67%；仍有15例患者因为应答不佳又转回泼尼松（龙）治疗。布地奈德治疗开始时有15例患者存在骨量减少，治疗24个月后，除1例恶化外，其余患者骨密度稳定或得到改善，提示布地奈德的副作用较泼尼松（龙）轻微。但是考虑到该药的疗效有限，其替代治疗方案需慎重选择。PEISELERM,LIEBSCHERT,SEBODEM,etal.Efficacyandlimitationsofbudesonideasasecond-linetreatmentforpatientswithautoimmunehepatitis［J］.ClinGastroenterolHepatol,2018,16(2):260-267.e1.

AZA作为标准治疗药物之一，在体内可经不同的酶转化为6-硫脲酸、6-甲基巯基嘌呤（6MMP）和6-硫鸟嘌呤（6TG）。6MMP水平与肝毒性有关，6TG水平与药物效力和骨髓抑制有关。如果6MMP水平升高，6TG水平降低，将导致AZA的治疗效力变差。

别嘌呤醇是一种黄嘌呤氧化酶抑制剂，可以将AZA的代谢从6MMP转移到6TG途径。最近的一篇文献分析了13例AIH患者（9例为单纯AIH，4例AIH/PSC，1例AIH/PBC），其中8例联合应用别嘌呤醇和降低剂量（25%~40%）的AZA，所有患者在治疗前均检测了血清中6TG和6MMP水平，表明AZA代谢优先经过6MMP途径。经联合治疗3个月后，此8例患者6MMP/6TG比值的中位数从治疗前的55.7（18~122）下降到1.3（0~2）（P=0.01）。所有患者经联合治疗后均进入缓解期，AZA的副作用消失。因此该文作者建议，在决定换用二线替代药物治疗之前，可以先检测患者血清中的AZA代谢物水平；对于AZA代谢优先6MMP途径的患者，可联合应用别嘌呤醇和降低剂量的AZA，以诱导患者达到治疗缓解并减弱药物的副作用。DESWALS,SRIVASTAVAA.Roleofallopurinolinoptimizingthiopurinetherapyinpatientswithautoimmunehepatitis:Areview［J］.JClinExpHepatol,2017,7(1):55-62.