实践出真知 丰富且获益更多的医学证据

临床研究的数据需要在真实世界中加以验证，才能广泛地应用于临床各种患者，增强医生的治疗信心。真实世界中，丙型肝炎（丙肝）患者的情况复杂，DAA方案在临床试验中取得的结果能否在临床实践中重复和实现？其疗效可能受到哪些因素影响？真实世界中哪些DAA方案应用起来更加“省心”、“放心”？河南省人民医院尚佳教授作客本期“丙肝大咖谈”，解读上述问题。

丙肝患者情况复杂，需重视真实世界研究结果

《国际肝病》：当下我们身处循证医学时代，临床决策都讲求证据。取得上市许可的药物，如治疗丙肝的DAA，它们的疗效和安全性已经得到了临床试验证据作为支持。为什么我们还需要继续研究这些药物在真实世界中的应用情况？

尚佳教授：中国有很多丙肝患者（约1000万）。过去我们使用PR，即长效干扰素联合利巴韦林治疗丙肝，但这个时代已经过去，原因是其疗效不够理想和副作用太大。现在全口服的小分子药物时代已经来临了。大量临床研究发现这类药物疗效非常好，有些DAA方案的SVR可以达到99%甚至100%，但临床随机对照试验（RCT）和真实世界还有一定差异。

首先，RCT有着标准化的试验对象和治疗方案，对试验环境有着严格的管理，可谓是评价新药/新干预措施的金标准。但RCT不能反映错综复杂的真实临床情况。这就需要真实世界研究加以补充，精心设计的真实世界研究可以反映实际用药的真实效果。真实世界研究与RCT不是替代关系，而是互补关系，二者综合应用才是最佳，构成完整的证据链。

其次，真实世界中丙肝患者的情况复杂，影响疗效的因素很多[1]（图1）。这些因素在RCT研究中或许可以控制或者回避，但在临床中是无法回避的。我们可能遇到老年，病毒载量非常高，或者合并心脏病、高血压、糖尿病、肾功能损害等，或者有复杂用药史，或者依从性不佳的各式各样的患者。在III期临床研究中这些患者可能被排除在入选人群之外，但临床真实世界就可能要面对所有的患者，我们需要进一步验证药物在这类患者人群中的疗效和安全性。

真实世界中丙肝患者的情况复杂

在干扰素时代，该方案在真实世界中的疗效就达不到RCT中的效果。例如，Marcellin教授2012年发表于Hepatology杂志的PROPHESYS真实世界研究[2]中，基因1型患者接受PR方案治疗的SVR24为41.8%，而PR方案治疗初治患者的关键III期试验报告数据为54%~56%。

真实世界研究中奥比帕利联合达塞布韦的疗效和安全性与试验结果一致

《国际肝病》：由于多种因素影响，干扰素方案的真实世界疗效是明显下降的。那么DAA方案在真实世界中的表现如何？有哪些需要考虑的因素？这些因素对不同DAA方案的影响一样吗？

尚佳教授：一句话来概括：DAA方案整体“非常好，几乎达到了完美”。为什么我们现在说丙肝可以治愈，就是因为小分子口服药物的到来，它能够在临床研究中90%以上的SVR，同时是口服给药，非常方便。当前已有多项国家级和全球性的真实世界队列研究开展，旨在评估真实世界中HCV感染的临床治疗情况，其中很多纳入了奥比帕利联合达塞布韦方案。

该方案已有多项真实世界研究发表，所纳入的GT1b型丙肝患者样本量超过了5000例，是当前正规可及药物中的佼佼者。这些样本覆盖了各类复杂患者和特殊人群，并且很多数据来自亚洲人群。从已发表的众多数据来看，奥比帕利±达塞布韦±RBV治疗HCVGT1、4型患者，真实世界中的疗效与临床试验基本一致，在各种类型患者中均获得较高SVR12，安全性良好。例如，2017AASLD报道的全球观察性研究[3]中，2813例患者（GT1b型占72%）接受奥比帕利或奥比帕利联合达塞布韦±RBV治疗，96%的患者获得SVR12（图2）。

奥比帕利或奥比帕利联合达塞布韦±RBV在真实世界中的疗效观察

但DAA方案的疗效的确也受一些因素，例如基因分型、基线耐药相关变异、基线病毒载量、特殊人群等的影响，并且不同方案受影响的程度不同。例如：

①基因分型。丙肝一共分为6个基因型（最新分型为7型），基因分型是目前丙肝治疗的前提，基因型不同，应选择不同的药物。中国慢丙肝中最多的是GT1b型，比例接近60%，因此为最多的患者人群选择证据最充分的DAA至关重要。

②基线耐药相关变异（RAS）。在我国基因1b型丙肝患者中进行的研究发现，一些患者在未使用小分子药物前，其体内病毒就已经存在先天的NS5ARAS，比例达19%[4]，每5个患者中就有一个存在基线RAS。阿舒瑞韦+达拉他韦治疗日本GT1b型患者的真实世界研究中，如果患者同时携带2个或以上NS3或NS5ARAS，SVR只有38%[5]。艾尔巴韦/格拉瑞韦治疗亚洲初治丙肝患者的Ⅲ期研究中，携带RAS的GT1b型患者治疗后的SVR也有所下降[6]。但是，如奥比帕利联合达塞布韦，汇总分析[7]显示，无论患者基线是否存在NS5ARAS，其对基因1b型患者治疗后的SVR，均可达到100%（图3）。

基线NS5ARAS对奥比帕利联合达塞布韦±RBV方案的SVR12的影响

③基线高病毒载量的影响。有资料显示，艾尔巴韦/格拉瑞韦在HCVRNA＞800000IU/mL的基因1a型患者中的SVR12受基线NS5ARAS影响。由于目前不推荐基线耐药检测，因此该方案不推荐用于HCVRNA＞800000IU/mL的1a型患者[8]。奥比帕利联合达塞布韦方案的疗效不受基线高病毒载量影响。

④特殊人群，如老年人、合并糖尿病、合并肾功能损害的患者。美国退伍军人研究结果显示，20~64岁的丙型肝炎患者中约8.5%合并慢性肾病，老年患者中比例更高。目前国内几种DAA方案中，奥比帕利联合达塞布韦方案在重度肾功能损害患者中，无需调整剂量，即使透析患者，也无需间隔给药时间，具有很好的疗效和安全性，并且得到了真实世界数据的证明。例如，一项来自西班牙的多中心、回顾性、非干预真实世界研究（Vie-KinD研究）[9]显示：奥比帕利联合达塞布韦±RBV治疗GT1型、CKDIIIb~V级或透析患者的耐受性良好，合并CKD患者的SVR12接近100%（图4），并且患者在治疗结束时或之后12周，eGFR水平与基线相比并无明显变化。再如SOLID登记研究[10]，真实世界中奥比帕利联合达塞布韦±RBV治疗伴有重度慢性肾脏病、包括接受血液透析的1型患者，SVR12达100%。

Vie-KinD研究中奥比帕利联合达塞布韦±RBV治疗GT1型合并CKD或HIV感染患者的SVR12

其他DAA，例如基于索磷布韦的方案在重度肾功能损害患者中的安全性还不明确[8]；达拉他韦联合阿舒瑞韦方案在用于重度肾功能损害患者时，需要调整阿舒瑞韦的剂量[11]。

可见，由于真实世界中丙肝患者的复杂性，DAA方案的疗效可能受到诸多因素的影响。如果比较这些方案的真实世界数据，目前来看，奥比帕利联合达塞布韦方案治疗基因1b型丙肝的疗效很少受其他因素的影响，在合并代偿期肝硬化、有基线RAS、高病毒载量、肾功能损害等不同类型的基因1b型患者中都能维持高SVR和良好的安全性。

真实世界中奥比帕利联合达塞布韦的应用

《国际肝病》：对于临床医生，如何更规范地应用奥比帕利联合达塞布韦？

尚佳教授：从临床研究到真实世界数据，奥比帕利联合达塞布韦拥有完整的医学证据链和大量应用数据。该方案的高效和良好的安全性在真实世界中可以很容易地重复实现。这给了医生和患者强大的治愈信心。

首先该方案疗效好并且安全。

其次该方案应用简便。该方案可用于治疗成人基因1b型慢性丙型肝炎，包括无肝硬化或代偿期肝硬化（Child-PughA级）患者。用药前无需检查RAS、肾功能、年龄等，只需要确定是基因1型、Child-PughA级或无肝硬化，就可用药。失代偿期肝硬化患者禁止使用。给药也十分简便：奥比帕利（维建乐?）每日两片[每日一次（早上），每次两片]加达塞布韦（易奇瑞?）每日两片[每日两次（早、晚），每次一片]。

还有最大的一个特点是疗程短。一般只需要治疗12周，而如果是初治、肝纤维化分期为F0-F2的基因1b型患者，可选择8周方案。减少了患者的经济支出、减少了服药给患者带来的不便，同时可获得较高的疗效。

不过，即便是这样一个安全的治疗方案。作为医生，我们还是要告知患者科学地筛查、规范地管理。在监测方面，治疗期间无需频繁检测病毒学应答和安全性指标，根据EASL最新指南的建议，可仅在治疗前（基线）和治疗结束后12或24周检测HCVRNA（判断SVR）和ALT，以及按需检测ALT，另外注意胆红素水平。另外，仍需注意药物相互作用的管理（特别是老年人），以及督促患者规范服药。