肠菌移植--问与答（下集）

Q6：如何得到纯净的肠菌以便用于移植呢？

A6：肠菌来自经过严格筛查的供体。供体捐赠标本后，我们用一套全自动化的机器进行分离，经过注水、搅拌、过滤、离心、沉淀等步骤，得到纯化的细菌。我们用的这台机器单单过滤这个步骤就要重复6次，每一道过滤用的滤网孔径都比前一道滤网的孔径更小，最后一道滤网的孔径最小，只有0.07毫米，基本上可以把所有的杂质去除，只剩下细菌这些微生物。分离出来的肠菌再用生理盐水制成混悬液，移植到患者体内。

Q7：通过什么途径进行肠菌移植呢？

A7：肠菌移植的途径与治疗目的有相关性。例如，想要治疗溃疡性结肠炎可以采取经结肠镜灌肠。要治疗慢性乙型肝炎，则是经上消化道，可以采取：经麻醉胃镜、普通胃镜、经鼻饲管，或者用肠菌胶囊。经典方式是通过麻醉胃镜。小肠、大肠回流的静脉血经门静脉系统收集后汇入肝脏，小肠、大肠肠腔里的菌群都有可能通过门静脉系统影响到肝脏疾病的发生与发展。因此，治疗慢性乙型肝炎、脂肪肝等慢性肝病采取的都是经过上消化道移植。

Q8：为什么肠菌移植可用于慢性乙肝？

A8：可能很多人都知道，慢性乙肝的两大治疗手段主要注射干扰素和口服抗病毒治疗。干扰素的优点是疗效略好一些，复发较少，疗程相对较短。缺点是需要注射给药，副作用多见，可能致畸。因此，有不少人选择应用口服抗病毒治疗，尤其是近期有生育需求的人群。

以往口服抗病毒治疗主要面临的是耐药问题。随着恩替卡韦、替诺福韦等新一代药物的上市，耐药已不再是主要问题。例如，对于初治患者，恩替卡韦5年耐药率仅为1.2%。替诺福韦则更为罕见。取而代之的是“停药难”。例如，HBeAg阳性患者的停药标准是口服抗病毒满4年，并且HBeAg血清学转换（即“大三阳”转为“小三阳”）达到3年以上。前一个条件还容易满足，只要有耐心都可以达到，实现后一个条件则比较困难。以效果最强的替诺福韦酯为例，口服1年时HBeAg血清学转换率为21%，但即使疗程延长7年HBeAg血清学转换率仅进一步提高10%。可以这样理解，如果治疗一年时不能获得HBeAg血清学转换，即使增加疗程，获得额外HBeAg血清学转换机会也是很低的。由于不能坚持长疗程服药，相当一部分患者冒险自行停药，导致了严重的肝炎复发甚至肝衰竭。

近来台湾陈定信院士团队发现，肠道菌群决定着乙肝病毒感染的临床结局：演变成慢性带毒状态或者直接清除乙肝病毒。受此启发，我们决定为“停药难”的患者也就是那些经过多年抗病毒治疗但仍为“大三阳”的患者进行肠菌移植。结果发现，有相当一部分患者经过若干次肠菌移植后可以从“大三阳”转为“小二阳”，有的甚至转为“小三阳”。这样，就可以看到停药的曙光了！

Q9：哪些人群适合做肠菌移植？

A9：可以简单分为如下三个等级：

★★★（证据最充分）：有充分证据表明肠菌移植对这类疾病有效，并且得到指南肯定的。例如艰难梭菌感染；

★★（证据较充分）：有较多证据表明肠菌移植对这类疾病很有可能有效，但尚未载入指南的。例如炎症性肠病、慢性乙肝、脂肪肝、肝性脑病、慢性腹泻、慢性便秘等等。这类疾病清单较多，难以详尽列出；

★（处于探索阶段，很可能有效果）：从发病机制上看肠菌移植对这类疾病很有可能有效，但尚未获得明确临床证据支持。例如儿童自闭症、癫痫、自身免疫性肝炎、原发性硬化性胆管炎、原发性胆汁性胆管炎、系统性红斑狼疮、干燥综合征、强直性脊柱炎等。

Q10：对于慢性乙肝，肠菌移植的疗效如何？

A10：按照我们的经验可以把疗效分为四个等级：

★★★★（疗效最好）：经过一年或一年以上干扰素治疗，虽然HBsAg、HBeAg水平有明显下降，但HBeAg仍然阳性且Anti-HBe阴性者。这类人群如果继续干扰素治疗并且结合肠菌移植极有可能获得HBeAg血清学转换，即“大三阳”转为“小三阳”，部分接受移植者甚至可能清除HBsAg，即完全治愈慢性乙肝；

★★★（疗效次之）：经过一年以上抗病毒治疗，虽然HBsAg水平有明显下降、HBeAg转为阴性但Anti-HBe仍然阴性者。也就是，治疗前为“大三阳”，经过抗病毒转为“小二阳”，但未能转为“小三阳”的人群。通俗地说，也就是“转到半路”的人群。这类人群仍然不能停药，但接受肠菌移植后很有可能获得HBeAg血清学转换，从而获得停药机会；

★★（疗效再次之）：经过一年以上抗病毒治疗，虽然HBsAg、HBeAg水平有明显下降但HBeAg仍然阳性且Anti-HBe阴性者。也就是治疗前为“大三阳”，经过抗病毒仍然为“大三阳”。这类人群不能停药，一停药必定肝炎暴发。接受肠菌移植后HBeAg很有可能转为阴性，部分患者有望获得HBeAg血清学转换，获得停药机会；

★（疗效较一般）：原先为“小三阳”，经过一年以上抗病毒治疗者。这类人群一般仍然为“小三阳”，且能清除HBsAg者很罕见。这类人群也不能停药，基本上也属于一停药肝炎就复发的情况。接受肠菌移植后约有1/3~1/2的机会出现HBsAg水平下降。

另外，我们还有一个体会就是年龄最好在40岁以下，否则可能影响肠菌移植的效果。