儿童自身免疫性肝病的诊断和管理

　　儿童自身免疫性肝病的诊断和管理

　　由指定的小组成员在Medline、ResearchGate和Mendeley数据库上以“自身免疫性肝炎”、“儿童/青少年自身免疫性肝病”、“原发性硬化性胆管炎”,“自身免疫性硬化性胆管炎”、“肝移植”和“复发性疾病”为检索词进行了系统的文献搜索，撰写了一篇近30年关于儿童前瞻性和回顾性研究的文献。ESPGHAN核心小组及其肝病委员会成员使用正式投票的方式，对每项建议进行投票，形成本立场声明。

　　立场声明

　　1.自身免疫性肝病的诊断是基于血清自身抗体的存在、IgG升高、相应的肝脏组织学特点、阳性自身免疫病家族史、除外其他原因的儿童慢性肝病。(9人强烈同意，3人同意)

　　2.经皮肝穿刺活检是最重要的检查，应该在开始治疗前实施，除非有凝血障碍、腹水或严重的血小板减少等禁忌证，活检应该被推迟到经治疗后上述症状得到改善。(11人强烈同意，1人同意)

　　3.典型的组织学特征包括慢性门静脉炎，单核细胞、浆细胞浸润，界面炎活动，肝纤维化或肝硬化。有时存在不同程度的胆汁排泌改变和肝细胞丢失。(10人强烈同意，2人同意)

　　4.一线治疗是泼尼松龙/泼尼松(2mg/kg/d，最高60mg/d)，监测生化反应(AST/ALT)，在6~8周内减量至维持剂量5-7.5mg/天。(7人强烈同意，5人同意)

　　5.布地奈德作为第一线治疗的经验是有限的，并且没有显示比标准治疗有临床优势。(8人强烈同意，4人同意)

　　6.在类固醇治疗4~6周后，如果没有充分的生化学应答，应该加用硫唑嘌呤(0.5mg/kg/d逐渐增加到2~2.5mg/kg/d)。不推荐常规检测TPMT活性和6-TGN水平。(1人强烈同意，11人同意)

　　7.如果硫唑嘌呤治疗不能使肝功复常或是不能被耐受，另外的二线治疗药物选择是吗替麦考酚酯、环孢霉素和他克莫司。抗CD20抗体、抗肿瘤坏死因子α和其他生物制剂治疗目前没有明确的证据能获益。(7人强烈同意，5人同意)

　　8.诊断自身免疫性硬化性胆管炎需要胆管成像(MRCP)，除非怀疑末梢胆管狭窄，应行ERCP。(11人强烈同意，1人同意)

　　9.在AIH和ASC中，通过泼尼松龙/泼尼松和硫唑嘌呤的标准免疫抑制治疗，肝实质炎症基本都能有满意应答，但ASC病例大约50%会出现胆管疾病的进展，从而导致终末期肝病需要肝移植。(7人强烈同意，5人同意)

　　10.炎症性肠病经常与儿科自身免疫性肝病相关，应用粪便钙防卫蛋白作为其筛检试验，即使是在无症状的儿童身上。(11人强烈同意，1人同意)

　　11.对粪便钙防卫蛋白升高的有炎症性肠病的病人应考虑做结肠镜检查。(11人强烈同意，1人同意)

　　12.免疫抑制治疗应至少维持2到3年。完全的生化和免疫应答和复查肝活检炎症消失会增加潜在的撤除免疫抑制剂的几率。建议泼尼松龙/泼尼松逐渐减量，硫唑嘌呤进行后续维持治疗。然而，成功撤药的机会仍然仅有20~40%。（6人强烈同意，6人同意）

　　13.停用免疫抑制后的患者应继续每3个月监测AST/ALT/免疫球蛋白/自身抗体至少五年。(8人强烈同意，4人同意)

　　14.儿童自身免疫性肝病发生急性肝衰竭或对药物治疗反应欠佳者可以选择行肝移植。然而，肝移植后病情复发率仍然很高，特别是ASC患者。为降低复发风险，免疫抑制推荐应用硫唑嘌呤/MMF和维持小剂量类固醇激素(最高可达5mg/d)。(8人强烈同意，4人同意)

　　要点

　　1.小儿自身免疫性肝病根据病理机制分为三种形式：自身免疫性肝炎（AIH）、自身免疫性硬化性胆管炎（ASC）和肝移植后新发AIH。

　　2.根据血清学，AIH进一步分为两种类型：1型，抗核抗体(ANA)阳性和/或抗平滑肌(SMA)抗体阳性；2型，抗肝肾微粒体抗体1(抗LKM-1)和/或抗肝细胞胞质1型抗体(抗LC-1)阳性。

　　3.ASC在血清学(ANA/SMA)和组织学与自AIH-1型相似，但胆管成像可见胆管损伤，伴相应表现。在ASC中抗核周中性粒细胞抗体(pANNA)阳性比自体免疫性肝炎更常见，抗LKM-1阳性罕见。

　　4.肝移植后新发AIH的特点是血清自体抗体阳性(ANA、SMA、典型或非典型抗LKM-1)。

　　5.对于AIH，ASC和肝移植后新发AIH共同的特征性的组织病理学特点是界面性肝炎。

　　6.肝实质炎症对于类固醇±咪唑硫嘌呤的标准免疫抑制治疗在AIH、ASC都有良好应答，但在ASC中约50%病例的胆管病变是进展的，比AIH更多地导致终末期肝病并需要肝移植。

　　7.ASC比AIH与炎症性肠病更多相关，肝脏疾病的恶化和肝移植后疾病复发的风险均与肠道疾病活动有关。

　　8.少数对标准治疗无应答的患者、经常复发的患者应给予替代的免疫抑制治疗，其疗效仍是个例(按优先级次序包括吗替麦考酚酯，钙神经蛋白抑制剂，利妥昔单抗，抗肿瘤坏死因子α。

　　9.40%的患者会复发，一般是由于治疗过程中未坚持用药，尤其是在青少年。

　　10.儿童患者至少治疗2~3年才能小心尝试停药，只有当转氨酶和IgG水平正常，并且自体抗体阴性或低滴度(免疫荧光法检测)至少1年才考虑停药。停药前应复查肝脏活检，以排除残余肝脏炎症。

　　11.肝移植后AIH和ASC均可复发，ASC移植术后复发更为常见。

　　12.非AIH肝移植后新发AIH对经典的AIH治疗方案有应答，对于标准的抗排斥治疗无应答。