司他夫定胶囊，主要成分是司他夫定，可用于不能耐受齐多夫定或对齐多夫定反应不佳的患者，也可用于治疗3个月至12岁的儿童HIV感染患者。那么，司他夫定胶囊的说明书有哪几点？详细说明？

司他夫定胶囊是处方药，其详细说明书是：

【主要成份】司他夫定。

【性状】本品胶囊内容物为白色粉末。

【适应症/功能主治】司他夫定与其它抗病毒药物联合使用,用于治疗I型HIV感染。临床用药:关于本品与其它抗病毒药物联合治疗HIV感染病人,现已有数项其二联和三联用药的临床研究结果。其中有一项编号为STARTl的多中心的临床研究。此项开放随机研究在202个首次接受治疗的患者身上,比较了本品(40mg,BID)加用拉米夫定和indinavir,齐多夫定加用拉米夫定和indinavir两种治疗方案。结果显示,在48周内,无论是HIVRNA的抑制程度,还是CD4细胞的增加,两种治疗方案作用相同。在1992年至1994年,有一项编号为AI455—019的随机双盲研究收集了822个有一系列与HIV有关的症状的病例,比较了本品和齐多夫定的疗效,结果表明,两者对HIV疾病的进展和死亡的作用相同。

【用法用量】本品用药间隔为12小时，服药与进餐无关。1.成人：体重≥(greaterthanorequalto)60kg，1次40mg，1日2次；体重[60kg，1次30mg，1日2次。2.儿童：体重[30kg，1次1mg/kg，1日2次；体重≥(greaterthanorequalto)30kg，按照成年患者给药。3.剂量调节：患者服药后若出现手足麻木、刺痛，需注意外周神经病变。这些症状在少年儿童中难以发现。若治疗中出现以上症状，应立即终止司他夫定的治疗，症状可自动消失。但在某些病例中症状会加剧。待症状完全消失后，成年人可用以下剂量继续服药：体重≥(greaterthanorequalto)60kg，1次20mg，1日2次；体重[6kg，1次15mg，1日2次。4.儿童用量为推荐剂量的一半。5.继续使用本品后，若再发生神经病变，需考虑完全停止本品治疗。6.肾功能不全者：肾功能不全者用量如下：体重≥(greaterthanorequalto)60kg，肌酐清除率]50mL/min者-40mg/12小时，肌酐清除率为26-50mL/min者-20mg/12小时，肌酐清除率为10-25mL/min者-20mg/24小时；体重[60kg，肌酐清除率]50mL/min者-30mg/12小时，肌酐清除率为26-50mL/min者-15mg/12小时，肌酐清除率为10-25mL/min者-15mg/24小时。7.血透患者：推荐剂量为：体重≥(greaterthanorequalto)60kg，20mg/24小时；体重[60kg，15mg/24小时，在完成血透后或非血透日的同一时间服用。

【不良反应】15-21%的病人出现外周神经症状，另外常出现的不良反应有过敏反应、寒颤、发热、头疼、腹痛、腹泻、恶心、失眠、厌食。低于1%的病例出现胰腺炎，另有贫血、白细胞缺乏症和血小板缺乏症，乳酸性酸中毒、肝脂肪变性、肝炎和肝功能衰竭、肌肉疼痛。其它可见焦虑、抑郁、神经炎、眩晕、嗜睡、神经痛、精神错乱、哮喘、呼吸困难。

【禁忌】对本品过敏者禁用。

【注意事项】1.警惕外周神经痛：外周神经痛表现为手脚麻木、刺痛。有外周神经痛病史的病人发病率较高，应酌情调整剂量，并谨慎使用任何会加剧外周神经痛的药物。2.乳酸性酸中毒／脂肪变性重度肝肿大：包括司他夫定在内的抗逆转录酶核苷类似物单独或联合用药会产生乳酸性酸中毒和脂肪变性重度肝肿大，甚至致命的病例均有报导。这些病例多发于妇女。当给予任何病人以司他夫定时，应小心，特别是对已发现肝疾病的患者。病人一旦在临床或实验中发现乳酸性酸中毒或脂肪变性重度肝肿大应停止用药。3.胰腺炎：胰腺炎可能致命，与去羟肌苷和／或羟基脲联用时发生胰腺炎的几率增高。故有胰腺炎史或先期症状出现时，应立即停止用药。4.本药不能治愈HIV感染，患者仍可能患HIV感染引起的疾病，如机会致病菌感染，另外，本药也不能预防HIV通过性接触或血液传染。

【儿童用药】临床研究表明，与成人没有显著差异。

【老年患者用药】目前未在65岁以上老年患者中进行临床研究，但老年人通常有肾功能衰退，应注意调整剂量。

【孕妇及哺乳期妇女用药】尚未对妊娠妇女应用本品进行严格的研究，除非特殊需要，妊娠妇女建议不要服用本品。

【药物相互作用】药物相互作用研究证明以下药物与司他夫定没有显著的临床药代动力学影响：去羟肌苷、拉米夫定、奈韦拉平。齐多夫定会竞争性抑制司他夫定的磷酸酰化，因此禁止与齐多夫定联合用药。

【药物过量】曾报道成年患者服用12-24倍推荐剂量未显示任何剧烈的毒性。长期过量服用会引起周围神经痛及肝功能损害。司他夫定可由血液透析除去，但腹膜透析能否除去还未研究。

【药理毒理】1.作用机制：司他夫定是胸苷类似物,对体外人类细胞中HIV的复制有抑制作用。司他夫定被细胞激酶磷酸化后形成有活性的代谢物三磷酸司他夫定。三磷酸司他夫定抑制HIV逆转录酶,其机制包括与自然底物三磷酸脱氧胸苷竞争(Ki=0.0083-0.032μM),以及掺入至病毒DNA,因司他夫定无3'羟基,从而终止DNA链的延长。三磷酸司他夫定抑制细胞β和γDNA多聚酶,也显著减少线粒体DNA的合成。2.体外HIV敏感性：使用外周血单核细胞、单核细胞和成淋巴细胞细胞株,测定司他夫定体外抗病毒活性。对于实验和临床分离出的HIV,50%抑制病毒复制的药物浓度(ED50)范围在:0.009到4mM之间。在体外实验中,司他夫定与去羟肌苷合用有相加作用；与扎西他滨合用有协同作用。司他夫定与齐多夫定合用,随两个药物的浓度比例不同,它们体外的抗病毒作用有时相加,有时拮抗。尽管体外HIV对司他夫定的敏感性已确定,司他夫定对人体内HIV复制的抑制作用尚不明确。3.耐药性:从体外和经司他夫定治疗的病人中都分离出了对司他夫定敏感性减弱的HIV。经司他夫定治疗的病人中分离出20对HIV。对它们进行了表型分析后发现其中有3对HIV对司他夫定的敏感性减弱了4－12倍。至于这种敏感性改变的遗传基础,目前尚未确定。同样,敏感性的临床意义也不明确。4.交叉耐药:司他夫定治疗后从11个病人中分离出HIV。其中有5个产生对齐多夫定的中度耐药性(9－176倍)；有3个产生对去羟肌苷e的中度耐药性(7—29倍),此种交叉耐药的临床意义尚未明了。致癌作用、致突变作用和生育力损害:一项为期两年的致癌作用的研究中,司他夫定用在小鼠和大鼠的剂量分别为临床推荐剂量的39倍和168倍时(此倍数系据两者总吸收量,即AUC的比例),均无发现致癌作用,当司他夫定用在小鼠和大鼠的剂量分别达到临床推荐剂量的250倍和732倍时,小鼠和大鼠中出现良性和恶性肝脏肿瘤,雄性大鼠出现尿路膀胱肿瘤。在Ames试验、大肠杆菌逆向突变试验和CH0/HGPRT哺乳类细胞顺向突变试验,无论有无代谢活化,司他夫定均无致突变作用。在体外人类淋巴细胞致畸变试验、小鼠成纤维细胞试验和体内小鼠微核试验,司他夫定均呈阳性。无代谢活化的情况下,司他夫定浓度在25μg/m1至250μg/m1之间,能增加人类淋巴细胞染色体畸变的发生频率；在25μg/ml至250μg/ml之间,能增加小鼠成纤维细胞转型灶的发生频率。体内微核试验显示,小鼠口服剂量在600至2000mg/kg/日的司他夫定三日后,骨髓细胞发生突变。按临床剂量lmg/kg/日形成的最高浓度(Cmax)折算,216倍的司他夫定在大鼠试验中没有造成生育能力损害。分别在兔和鼠中进行了致畸敏感期毒性试验,当暴露到正常临床剂量1毫克每公斤每天的399倍到183倍(基于Cmax)时,均无证据表明有致畸性。当给予鼠399倍人类的暴露剂量时,胸骨节骨化不全或末骨化这—常见骨变异在胚胎中的发生率增加,而当给予216倍于人类的暴露剂量时,未观察到有影响。当给予人类暴露剂量的216倍时,可见轻微的种植后丢失,而给予接近135倍量时,未见有影响。给予399倍的人类暴露剂量时,早期新生鼠(生后4天内)的死亡率升高,而接近l35倍量时,新生鼠存活率没有影响。鼠的研究表明,司他夫定可经过胎盘进入胎仔体内,胎仔组织内的药物浓度大约为母体血浆浓度的一半。不能完全根据动物生殖毒性的研究来推测人类的反应。

【药代动力学】已在HIV感染的成人和儿童患者中研究了司他夫定的药代动力学。无论是单剂量给药,还是多剂量给药,在0.03到4mg/kg剂量范围内,血浆峰浓度(Cmax)和曲线下面积(AUC)与剂量成正比。每隔6、8或12小时重复给药,均无显著的司他夫定积蓄。吸收：口服后吸收迅速,给药后1hr内达血药峰浓度。分布：在0.01至11.4μg/ml的浓度范围内,司他夫定与血清蛋白的结合微弱,可不予考虑。司他夫定在红细胞和血浆中的分布相同。代谢：司他夫定在人体内的代谢情况尚未被阐明。排泄：无论何种给药途径,司他夫定有40%通过肾脏排泄。其平均肾脏清除率为内生肌酐清除率的两倍。提示除了肾小球滤过外,还存在肾小管主动分泌。

【有效期】18月。

【批准文号】国药准字H20020548。

【生产企业】东北制药集团沈阳第一制药有限公司。

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（实习编辑：李嘉颖）