2型糖尿病的主要病理生理学特征为胰岛素抵抗，罗格列酮钠片的抗糖尿病作用已在2型糖尿病的动物模型[由于靶组织的胰岛素抵抗而出现高血糖症和/或糖耐量下降]中得到显示。那么，罗格列酮钠片的毒理研究是怎样的？

格列本脲：对于服用格列本脲后病情稳定的糖尿病患者，罗格列酮钠片(2毫克/日，每日2次)与格列本脲(3.75毫克/日至10毫克/日)合用7天，不会改变其24小时的平均稳态血糖水平。

罗格列酮钠片的毒理研究是：

动物毒性：小鼠、大鼠、犬给予罗格列酮，剂量分别为3mg/kg/日，4mg/kg/日和2mg/kg/日(分别相当于临床最大推荐日剂量下AUC的5、22和2倍)时，均发现心脏增大，形态学检查可见心室肥大，这可能与血容量增加导致心脏负荷加大有关。

遗传毒性：体外细菌基因致突变试验，体外人淋巴细胞染色体畸变试验，小鼠体内微核试验，体内、外大鼠程序外DNA合成试验(UDS)结果均为阴性。小鼠淋巴瘤体外试验中，在代谢活化条件下可见突变有轻度增加(约2倍)。

生殖毒性：罗格列酮剂量达40mg/kg/日(相当于人日服量最大推荐剂量下AUC的116倍)。对雄性大鼠交配和生育力无影响。本品可改变雄性大鼠的动情周期(剂量2mg/kg/日，相当于人日服量最大推荐剂量下AUC的20倍)。降低雌性大鼠的生育力(40mg/kg/日，相当于人日服量最大推荐剂量下AUC的200倍)，并伴血中的孕激素和雌激素降低。在0.2mg/kg/日(相当于人日服最大推荐剂量下AUC的3倍)剂量下，未见到上述改变。罗格列酮剂量为0.6和4.6mg/kg/日(相当于人日服最大推荐剂量下AUC的3和5倍)，可降低猴子卵泡同血清雌二醇水平，继而是黄体激素水平下降，并出现闭经。这可能与本品直接抑制卵巢甾体激素生成有关。大鼠怀孕早期给予罗格列酮，对着床或胚胎无影响。但在妊娠中、晚期给予罗格列酮，可引起大鼠和家兔胚胎死亡和生长延滞，大鼠和家兔给药剂量分别达3mg/kg/日和100mg/kg/日(分别相当于人日服量最大推荐下AUC的20和75倍)时。未见致畸作用，大鼠给药3mg/kg/日时可使胎盘出现病理改变。大鼠妊娠和哺乳期连续给药可引起窝仔数减少。新生鼠自下而上能力下降和出生后生长迟缓，但生长迟缓可于青春期后恢复。罗格列酮对大鼠、家兔胎盘、胚胎/胎仔和仔代的无影响剂量分别为：0.2mg/kg/日，15mg/kg/日，约为人日服最大剂量下AUC的4倍。尚无充分和严格的孕妇临床研究资料。只有当其潜在利益大于对胎儿的潜在危险性时，孕妇才可以服用本品。大鼠乳汁中检测到了罗格列酮的相关物质。但本品是否经人乳汁分泌尚不清楚，由于许多药物可经人乳汁分泌，故哺乳妇女不宜使用本品，现有资料明显提示，妊娠期间血糖水平异常可增加新生儿先天性畸形的发生率。新生儿的发病率和死亡率。为此大多数专家建议在妊娠期单用胰岛素，尽可能维持正常的血糖水平。

致癌性：小鼠饮食给予罗格列酮2年，剂量为0.4、1.2和6mg/kg/日[高剂量相当于人日服量最大推荐剂量下AUC的12倍]，未见致癌作用。但在1.5mg/kg/日益上剂量，可引起脂肪组织增生，大鼠经口服给予本品2年，剂量为0.05、0.3和2mg/kg/日[高剂量分别相当于人日最大推荐剂量下AUC的10倍(雄性)和20倍(雌性)]。在0.3mg/kg/日和更高剂量下，可明显增加大数良性脂肪组织瘤的发生率。上述两种动物上发现的增生反应与本品对脂肪组织过度而持久的药理作用有关。

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（实习编辑：叶胜能）