西格列汀二甲双胍片(II)(捷诺达)为复方制剂，其组份为磷酸西格列汀和盐酸二甲双胍。本品配合饮食和运动治疗，用于经二甲双胍单药治疗血糖仍控制不佳或正在接受二者联合治疗的2型糖尿病患者。

那么，西格列汀二甲双胍片的药理毒理是什么？

药理是研究对人体的作用和机理，毒理是对人体毒性理论！下面，小编为您介绍西格列汀二甲双胍片(II)(捷诺达)的药理毒理：

药理研究：捷诺达是将两种作用机制互补的降血糖药物联合起来，用于改善2型糖尿病患者的血糖控制：药物成分中的磷酸西格列汀是一种二肽基肽酶4（DPP-4）抑制剂，而盐酸二甲双胍一种是双胍类降血糖药物。磷酸西格列汀：磷酸西格列汀是一类所谓二肽基肽酶4（DPP4）抑制剂的口服降血糖药中的一种，它可以通过提高活性肠促胰素的水平，来改善2型糖尿病患者血糖的控制。肠促胰岛激素含有胰高血糖素样多肽-1（GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽（GIP），它主要是在白天由肠道分泌产生，且餐后水平会升高。肠促胰岛激素作为内源性系统的一部分，参与全身血糖稳态的调节。当血糖浓度正常或升高时，GLP-1和GIP通过环AMP相关的细胞内信号途径刺激胰β-细胞合成和释放胰岛素。在治疗2型糖尿病的动物模型中发现，GLP-1或DPP4抑制剂可以改善β-细胞对血糖变化的反应，并促进胰岛素的生物合成和释放。随着胰岛素水平的升高，组织对葡萄糖的摄取也增加。另外，GLP-1还可以降低胰腺α-细胞分泌的胰高糖素。胰高血糖素浓度的降低和胰岛素水平的升高，可以减少肝脏葡萄糖的产生，导致血糖水平的下降。GLP-1和GIP的效果是葡萄糖依赖的，以至于当血糖浓度低时，GLP-1的刺激胰岛素分泌和抑制胰高糖素分泌的作用并不明显。当患者的血糖浓度升高超过正常水平时，GLP-1和GIP刺激胰岛素释放的作用都会增强。而且，GLP-1不会破坏胰高血糖素对低血糖的正常反应。GLP-1和GIP的作用受到DPP-4酶的限制。这种酶可以迅速水解肠促胰岛激素生成非活性物质。西格列汀可以防止肠促胰岛激素被DPP-4水解，因此可以升高血浆内活性GLP-1和GIP的浓度。西格列汀是通过提高活性肠促胰岛激素的水平来增加胰岛素的释放并降低胰高糖素水平，且这种作用呈葡萄糖依赖性。对于血糖高的2型糖尿病患者而言，胰岛素和胰高糖素水平的上述变化会使血红蛋白A1c（HbA1c）水平和空腹、餐后的血糖浓度都降低。即使在体内血糖水平很低的时候，磺酰脲类药物仍然可以促进胰岛素的分泌，并且导致2型糖尿病患者和正常人出现低血糖。西格列汀的上述葡萄糖依赖的作用机制与磺酰脲类药物是截然不同的。西格列汀是一种强效、高选择性的DPP-4酶抑制剂，在达到治疗浓度时也不会抑制与DPP-4酶密切相关的DPP-8或DPP-9酶。盐酸二甲双胍：二甲双胍是一种降血糖药物，通过改善2型糖尿病患者的糖耐量来降低基础和餐后血糖。它的药理学作用机理与其他口服降血糖药不同。二甲双胍可以减少肝脏产生的葡萄糖、减少葡萄糖在肠道的吸收，还可以通过增加外周组织对葡萄糖的摄入和利用来提高机体的胰岛素敏感度。与磺酰脲类药物不同的是，二甲双胍不会引起2型糖尿病患者或健康人的低血糖，也不会引起高胰岛素血症。患者接受二甲双胍治疗时体内胰岛素的分泌量不变，但空腹胰岛素水平和白天的血胰岛素反应水平可能会降低。

毒理研究：目前还没有开展动物实验来评价捷诺达的致癌性、致突变、生殖力损伤及对繁殖能力的影响。以下数据根据西格列汀和二甲双胍单药治疗的研究以及在犬中进行的为期16周的西格列汀和二甲双胍联合治疗的毒性研究结果获得。

急性毒性：磷酸西格列汀：大鼠口服西格列汀后的近似半数致死量＞3000mg/kg（最大测试剂量）。考虑到药物的成人推荐剂量为每日100mg，因此这个剂量等同于人体暴露量的200倍以上。小鼠口服西格列汀后的近似半数致死量约为4000mg/kg。考虑到药物的成人推荐剂量为每日100mg，因此这个剂量等同于人体暴露量的385倍以上。

慢性毒性：西格列汀和二甲双胍：目前已经在试验犬身上开展了捷诺达的临床前毒代动力学和口服毒性研究。在一项为期16周的口服药物毒性研究中，雌犬被分为不同的试验组，分别服用20mg/kg/日的二甲双胍，或在此基础上加服2mg/kg/日、10mg/kg/日或50mg/kg/日的西格列汀。在高剂量联合治疗组观察到了一过性共济失调和/或震颤。在早先的研究中，单独口服西格列汀50mg/kg/日的试验犬也曾出现过这种现象。因此考虑这种现象是西格列汀所致。这一试验中，治疗相关改变的无作用剂量水平为西格列汀10mg/kg/日+二甲双胍20mg/kg/日，试验动物的西格列汀暴露量约为临床上人类暴露剂量100mg/日的6倍；试验动物的二甲双胍暴露量约为临床上人类暴露剂量2000mg/日的2.5倍。

致癌性：磷酸西格列汀：在雄性和雌性大鼠中进行了为期2年的口服西格列汀50mg/kg/日、150mg/kg/日和500mg/kg/日的致癌性研究。研究观察到高剂量雄性大鼠的肝脏腺瘤和肝癌的发生率增高，高剂量雌性大鼠的肝癌发生率增高。基于成人的推荐剂量为100mg/日，大鼠的这一剂量大约为人体暴露量的58倍。在大鼠中，这一剂量水平与肝中毒密切相关。当药物剂量≤150mg/kg/日时没有观察到肝脏肿瘤形成，这一剂量大约为人体暴露量的19倍（按100mg的推荐剂量计）。已发现大鼠体内的肝脏毒性与肝脏肿瘤的形成有关，所以这一高剂量引发的慢性肝脏毒性会继发引起大鼠肝脏肿瘤发生率的增高。尚不清楚上述结果对于人类的临床意义。盐酸二甲双胍：以大鼠（治疗持续104周）和小鼠（治疗持续91周）为研究对象的动物试验，考察了药物最高剂量分别达到并包括900mg/kg/日和1500mg/kg/日时的长期致癌性。折算到等体表面积进行比较，这两个剂量均大约为成人日最大推荐剂量2000mg的4倍左右。在雄性和雌性小鼠中都没有发现任何证据证明二甲双胍具有致癌性。同样地，在雄性大鼠中也没有观察到二甲双胍的潜在的致肿瘤活性。然而，在服用900mg/kg/日的雌性大鼠中发现良性子宫息肉的发生率有所上升。

致突变性：磷酸西格列汀：一系列遗传毒理学研究表明西格列汀不会引起突变或断裂，包括Ames细菌试验、中国仓鼠卵巢细胞染色体变异试验、CHO细胞体外细胞遗传学试验、体外大鼠肝细胞DNA碱性洗脱试验及体内微核试验。盐酸二甲双胍：在下面的体外试验中，没有证据表明二甲双胍具有致突变的潜力：Ames试验（S.typhimurium）、基因突变测试（小鼠淋巴瘤细胞），或染色体突变试验（人淋巴细胞）。体内小鼠微核试验的结果也是阴性的。

生殖：磷酸西格列汀：交配前及交配期雄性和雌性大鼠口服西格列汀最高达1000mg/kg/日（最高大约为100倍的人体暴露量，按成人日推荐剂量100mg/日计）的情况下，未观察到对生殖力的不良反应。盐酸二甲双胍：雄性和雌性大鼠给予二甲双胍高达600mg/kg/日（按体表面积折算，大约为人类最高推荐剂量的3倍）的情况下，大鼠的生育能力未受到影响。

发育：磷酸西格列汀：在大鼠和兔的器官发育期，大鼠口服给予最高达250mg/kg剂量的西格列汀或兔子口服给予最高达125mg/kg剂量的西格列汀都不会产生致畸作用。当大鼠口服西格列汀达到1000mg/kg/日时，其后代出现与治疗相关的胎儿肋骨畸形（缺失、发育不全和波形肋骨）的发生率会略有升高。无反应剂量水平是250mg/kg/日（大约为人体暴露量的32倍，按成人日推荐剂量为100mg/日计）。当大鼠口服西格列汀达到1000mg/kg/日时，可观察到治疗相关的后代雄、雌鼠断奶前平均体重下降和后代雄鼠断奶后体重增加。

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（实习编辑：陈生）