药理毒理是药物的基础，使用前一定要留意清楚。那么，硫酸茚地那韦胶囊的药理毒理是怎样？

硫酸茚地那韦胶囊的药理毒理是：

硫酸茚地那韦胶囊是一种特异性蛋白酶抑制剂，能有效对抗人类免疫缺陷病毒（HIV-1）。茚地那韦抑制纯化的HIV-1和HIV-2蛋白酶，其对HIV-1的选择性大约是HIV-2的10倍。茚地那韦与蛋白酶的活性部位直接结合，因而是蛋白酶的竞争性抑制剂。这种竞争性结合阻碍了病毒颗粒成熟过程中病毒前体多蛋白的裂解过程，由此产生的不成熟的病毒颗粒不具有感染性，无法建立新一轮感染。茚地那韦对其它真核生物蛋白酶（包括人肾素、组织蛋白酶D、弹性蛋白酶和Xa因子）无明显抑制作用。微生物学在被HIV-1细胞水平变异株（LAI，MN和RF）感染的人T淋巴细胞培养基中，浓度为50～100nM的茚地那韦（IC95）能抑制95%的病毒扩散（与未用药的病毒感染对照组相比）。用亲巨噬细胞HIV-1变异株（SF162）感染的人原始单核/巨噬细胞培养体系中，用药后也可见到类似结果。另外，在用不同的主要的HIV-1病毒分离株感染的人外周血单核细胞（经分裂素刺激后）培养体系中，浓度为25～100nM的茚地那韦可抑制95%病毒扩散。这些病毒分离株包括那些对利托那韦在内的逆转录酶抑制剂和非核苷类逆转录酶抑制剂耐药的病毒株。在用HIV-1变异株LAI感染的人T淋巴细胞培养系中，加入茚地那韦和齐多夫定或二脱氧肌苷，或一种非核苷类逆转录酶抑制剂共同孵育，可观察到协同抗逆转录病毒作用。耐药性在有些患者中，茚地那韦对病毒RNA水平抑制的能力有所下降，但CD4细胞计数仍经常维持在高于治疗前水平。对病毒RNA抑制能力的丧失与体内易感病毒被耐药变异株取代有关。耐药性的发生与病毒基因组突变的累积作用有关，病毒基因组的突变导致病毒蛋白酶的氨基酸被替换。当用低于推荐剂量每天2.4g的茚地那韦开始治疗时，更易观察到对病毒RNA复制抑制力的降低。因此，应以茚地那韦推荐剂量开始治疗，以增加对病毒复制的抑制能力，防止耐药株的产生。交叉耐药性对茚地那韦耐药的HIV-1患者，对其它的HIV蛋白酶抑制剂也会出现不同程度不同表现的交叉耐药性，包括对利托那韦和沙奎那韦。在茚地那韦和利托那韦之间存在完全交叉耐药，然而，在不同个体间，对沙奎那韦的交叉耐药性不同。已报道许多与利托那韦和沙奎那韦耐药性有关的蛋白酶氨基酸的替换也与茚地那韦的耐药性有关。联合使用茚地那韦和一种核苷酸类似物逆转录酶抑制剂（患者即往未使用过的核苷酸类似物），可能会减少对茚地那韦和核苷酸类似物耐药性的发生。

动物毒理学：a.急性毒性大鼠和小鼠口服茚地那韦的LD50大约是＞500mg/kg，静脉用药小鼠LD50是≥5000mg/kg，大鼠LD50是＞5000mg/kg。b.慢性毒性大鼠用茚地那韦每天≥50mg/kg治疗，尿中可见结晶体（与原型药相符合）。猴用药量至40mg/kg每天两次时，未见结晶尿。但曾经观察到，有一只猴在用药量至160mg/kg每天两次时，发生结晶尿。狗用药量增至每天40mg/kg时，未观察到结晶尿；但有一只狗，用药量每天80mg/kg时，发生结晶尿。目前认为结晶尿的出现与药物引起的肾损伤并无关系，在这些动物中未观察到血浆肌苷或尿素氮的升高。给予大鼠至每天640mg/kg的茚地那韦，持续用药53周；给狗至每天80mg/kg，持续用药53周；猴160mg/kg每天两次，用药5周；均未观察到肾脏的组织学改变。大鼠用茚地那韦每天≥160mg/kg；可见甲状腺素清除率增加，以致甲状腺重量增加，甲状腺滤泡细胞过度增生。大鼠用药量每天≥40mg/kg时，肝重量增加；用药量每天≥320mg/kg时，合关出现肝细胞肿胀。大鼠用药量直到增至每天640mg/kg时，仍见到类似改变，但未见到肝损害的组织学证据。c.致癌作用在小鼠和大鼠中进行致癌性研究：在小鼠中未观察到任何种类的肿瘤发生率的提高。雄性和雌性小鼠茚地那韦的最高实验剂量分别是每天480mg/kg和每天640ng/kg，这两种剂量产生的日组织暴露浓度约相当于人服用推荐剂量的1.7和2.6倍。大鼠（雄性和雌性）服用最高实验剂量每天640mg/kg后，可见甲状腺瘤的发生率增高。在最高剂量条件下，大鼠的日组织暴露浓度高于人日组织暴露浓度的1.3～2.3倍。d.致突变作用在体外微生物致突变（Ames）实验中，DNA裂解的体外碱洗脱化验、体内和体外染色畸变分析和体外哺乳动物细胞致突变分析等研究中，均无证据显示茚地那韦有致突变性或基因毒性。e.对生殖系统的影响用药剂量至每天640mg/kg时，在雌性大鼠中未观察到茚地那韦对交配、繁殖或胚胎存活有与治疗相关性影响，在雄性大鼠中未观察到对交配行为的与治疗相关的影响。这种剂量产生的组织暴露浓度相当于或高于临床剂量所产生的组织暴露浓度。另外，用药的雄性大鼠与未用药的雌性大鼠交配后，未观察到对雌性大鼠受精及繁殖力的与治疗相关的影响。f.对发育的影响发育影响研究在大鼠、兔、狗中进行，（用药剂量可产生相当于或稍高于人服用推荐剂量的组织暴露浓度），表明无药物致畸性的证据。在大鼠中未见到治疗相关的外在或内脏器官改变。大鼠用药量每天≥160mg/kg（低于或等于人组织暴露浓度），与对照组比观察到治疗组多肋骨数的发生率增高，用药量至每天640mg/kg（相当于或略高于人组织暴露浓度）时，多颈肋的发生率增高。在兔和狗中，未见到治疗相关性的外在、内脏或骨骼改变。在所有3种动物中，未见到对胚胎/胎儿存活或胎儿重量的治疗相关性影响。在大鼠和狗的子宫中，观察到高浓度的茚地那韦，但在兔的子宫中则很低。研究表明，给予哺乳期大鼠茚地那韦每天40或640mg/kg时，乳汁中有茚地那韦。

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（实习编辑：李嘉颖）