苹果酸舒尼替尼胶囊，主要成分是苹果酸舒尼替尼，有效用于甲磺酸伊马替尼治疗失败或不能耐受的胃肠间质瘤（GIST）和不能手术的晚期肾细胞癌（RCC）。那么，苹果酸舒尼替尼胶囊的说明书有哪几点？请详细说明？

苹果酸舒尼替尼胶囊是处方药，详细说明书有如下几点：

【主要成份】苹果酸舒尼替尼。

【性状】本品为胶囊剂，内容物为黄色至橙色的颗粒。

【适应症/功能主治】1）甲磺酸伊马替尼治疗失败或不能耐受的胃肠间质瘤（GIST），2）不能手术的晚期肾细胞癌（RCC）。

【用法用量】本品治疗胃肠间质瘤和晚期肾细胞癌的推荐剂量是50mg，每日一次，口服；服药4周，停药2周(4/2给药方案)。与食物同服或不同服均可。

【禁忌】对本品或药物的非活性成份严重过敏者禁用。

【注意事项】

尚缺乏充分的中国人群临床研究数据，建议在有本品使用经验的医生指导下使用。

左心室功能障碍

若出现充血性心力衰竭(CHF)的临床表现，建议停止使用本品。无充血性心力衰竭临床证据但射血分数小于50%以及射血分数低于基线20%的患者也应停止本品治疗和/或减低剂量。

接受舒尼替尼治疗的患者中出现左心室射血分数下降的人数多于安慰剂组或IFN-α组。在胃肠间质瘤（GIST）的研究A中，舒尼替尼组和安慰剂组分别有22/209例（11%）患者和3/102例(3%）患者出现了治疗相关的左心室射血分数(LVEF)低于正常值下限(LLN)。舒尼替尼组22例LVEF改变的患者中有9例未经处理自行恢复；5例患者经处理后恢复正常（1例患者减低剂量；4例患者另给予抗高血压药或利尿剂治疗）；6例患者结束研究但没有恢复情况的记录。此外，舒尼替尼组有3例（1%）患者出现3级左心室收缩功能下降至LVEF<40%，其中2例患者未接受研究药物进一步治疗即死亡。安慰剂组无患者出现3级LVEF下降。在胃肠间质瘤（GIST）研究A中，两组各有1例患者。

【儿童用药】尚无本品用于儿童患者的安全性和有效性临床研究

【老年患者用药】接受本品治疗的825例胃肠间质瘤（GIST）和晚期/转移性肾细胞癌（MRCC）患者中有277例（34%）年龄在65岁或65岁以上。未发现年轻患者与老年患者在安全性或有效性方面存在差异。

【孕妇及哺乳期妇女用药】妊娠分类D由于血管形成是胚胎和胎儿发育的关键，舒尼替尼抑制血管形成，可能对妊娠产生不良作用。未在孕妇中对本品进行充分的、严格对照的研究。如果患者妊娠期间使用本品或接受本品治疗期间妊娠，应告知患者药物对胎儿的潜在危害。育龄妇女接受本品治疗时应避孕。在妊娠大鼠（0.3，1.5，3.0，5.0mg/kg/日剂量）和妊娠家兔（0.5，1，5，20mg/kg/日剂量）中评价了舒尼替尼对胚胎的影响。5mg/kg/日剂量时（约为人推荐日剂量[RDD]AUC的5.5倍），观察到大鼠的胚胎死亡和发育异常的发生率明显增加。家兔实验中，5mg/kg/日剂量时发现胚胎死亡发生率明显增加，当剂量&ge;1mg/kg/日时（约为人推荐日剂量50mg/日时AUC的0.3倍）发现发育异常。对发育的影响包括大鼠胎仔的肋骨和椎骨的骨骼畸形发生率增加。家兔实验中，1mg/kg/日剂量观察到唇裂，5mg/kg/日（约为人推荐日剂量AUC的2.7倍）剂量观察到唇裂和腭裂。大鼠实验中，当剂量&le;3mg/kg/日时（约为人推荐日剂量的2.3倍）未见胎仔流产或畸形。哺乳妇女

【药物相互作用】CYP3A4抑制剂：CYP3A4强抑制剂，如酮康唑，可增加舒尼替尼的血浆浓度。建议选择对此类酶没有或只有最小抑制作用的合并用药。如果必须与CYP3A4强抑制剂同时应用时，需要考虑降低本品剂量。健康志愿者服用单剂量苹果酸舒尼替尼，同时给予CYP3A4强抑制剂（酮康唑），可导致总体（舒尼替尼及其主要活性代谢产物）的Cmax和AUC0-&infin;分别增加49%和51%。舒尼替尼与CYP3A4酶系强抑制剂（例如：酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素、atazanavir、印地那韦、萘法唑酮、那非那韦、利托那韦、沙奎那韦、泰利霉素、伏立康唑）同时应用时，可增加舒尼替尼浓度，葡萄柚也可增加舒尼替尼的血药浓度。如果必须与CYP3A4强抑制剂同时应用时，需要考虑降低本品剂量。CYP3A4诱导剂：CYP3A4诱导剂，如利福平，可降低舒尼替尼的血浆浓度。建议选择对此类酶没有或只有最小诱导作用的合并用药。健康志愿者服用单剂舒尼替尼，同时给予CYP3A4强诱导剂（利福平），可导致总体（舒尼替尼及其主要活性代谢产物）的Cmax和AUC0-&infin;分别降低23%和46%。

【药物过量】处理本品药物过量的方法包括一般的支持性措施。无治疗本品过量的特效解毒剂。如果有临床指征时，应采用催吐或洗胃清除未吸收的药物。已完成的临床研究中未有本品药物过量的报告。非临床研究中在500mg/kg（3000mg/m2）/日，最少给药5天即观察到大鼠死亡。在此剂量水平，毒性反应征象包括肌肉协调障碍、摇头、活动减退、眼睛分泌物、竖毛和胃肠道不适。在更低剂量水平但更长治疗持续时间时也观察到死亡及相似的毒性反应征象。

【药理毒理】药理作用苹果酸舒尼替尼是一种能抑制多个受体酪氨酸激酶（RTK）的小分子，其中某些受体酪氨酸激酶参与肿瘤生长、病理性血管形成和肿瘤转移的过程。通过对舒尼替尼抑制各种激酶（80多种激酶）的活性进行评价，证明舒尼替尼可抑制血小板衍生生长因子受体(PDGFR&alpha;和PDGFR&beta;)、血管内皮生长因子受体（VEGFR1、VEGFR2和VEGFR3）、干细胞因子受体（KIT）、Fms样酪氨酸激酶-3（FLT3）、1型集落刺激因子受体（CSF-1R）和神经胶质细胞系衍生的神经营养因子受体（RET）。生化和细胞测定证实舒尼替尼能抑制这些受体酪氨酸激酶（RTK）的活性，并在细胞增殖测定中证明了舒尼替尼的抑制作用。生化和细胞测定表明主要代谢物与舒尼替尼活性相似。在表达受体酪氨酸激酶靶点的肿瘤模型的体内试验中，舒尼替尼能抑制多个受体酪氨酸激酶（PDGFR&beta;、VEGFR2、KIT）的磷酸化进程；在某些动物肿瘤模型中显示出抑制肿瘤生长或导致肿瘤消退，和/或抑制肿瘤转移的作用。体外实验结果表明苹果酸舒尼替尼能抑制靶向受体酪氨酸激酶（PDGFR、RET或KIT）表达失调的肿瘤细胞生长，体内试验结果表明其能抑制PDGFR&beta;-和VEGFR2-依赖的肿瘤血管形成。毒理研究重复给药毒性：一项3个月的猴重复给药试验（2，6，12mg/kg/日剂量）研究了药物对雌性生殖系统的影响，12mg/kg/日剂量（约为推荐人用日剂量[RDD]的AUC的5.1倍）观察到卵巢变化（卵泡发育下降）；在&ge;2mg/kg/日剂量（约为推荐人用日剂量[RDD]的AUC的0.4倍）观察到子宫变化（子宫内膜萎缩）。在一项9个月的猴重复给药研究中，6mg/kg/日剂量时除阴道萎缩外，还对子宫和卵巢有影响（每日给药0.3，1.5和6mg/kg/日剂量，连续给药28天，停药14天，6mg/kg/日剂量产生的平均AUC约为推荐人用日剂量[RDD]AUC的0.8倍）。3个月的研究中未明确无毒性效应水平；9个月的研究中无毒性效应剂量水平为1.5mg/kg/日。生殖毒性：虽然舒尼替尼不影响大鼠的生育能力，但可能损害人的生育能力。雌性大鼠每天给药&le;5.0mg/kg/日剂量未发现生殖毒性(0.5，1.5，5.0mg/kg/日剂量。

【药代动力学】尚缺乏中国人群的药代动力学研究数据，以下均为来自国外的人体药代动力学研究数据。已在135例健康志愿者和266例实体瘤患者中评价了舒尼替尼和苹果酸舒尼替尼的药代动力学。吸收、分布、代谢和排泄一般在口服给药后6-12小时（Tmax）舒尼替尼达到最大血浆浓度（Cmax）。进食对舒尼替尼生物利用度无影响。与食物同服或不同服均可。体外实验表明舒尼替尼及其主要活性代谢物的人血浆蛋白结合率分别为95%和90%，在100-4000ng/mL范围内无浓度依赖。舒尼替尼的表观分布容积(Vd/F)为2230L.在25-100mg的剂量范围内，血浆药时曲线下面积(AUC)和最大血浆浓度（Cmax）随剂量成比例增加。舒尼替尼主要由细胞色素P450CYP3A4代谢，产生的主要活性代谢物被CYP3A4进一步代谢。其主要活性代谢物占总暴露量的23-37%。主要通过粪便排泄。在一项[14C]标记的舒尼替尼质量平衡的人体试验中，剂量的61%是通过粪便排出，而肾脏排泄的药物和代谢物约占剂量的16%。舒尼替尼和主要活性代谢物在血浆、尿和粪便中发现的主要药物相关成分，分别代表了合并标本中的91.5%、86.4%和73.8%的放射活性。尿和粪便中能检测到次要代谢物，但在血浆中一般未能发现。总口服清除率（CL/F）为34-62升/小时，患者间的变异系数为40%。健康志愿者口服单剂量舒尼替尼后，舒尼替尼和主要活性代谢物的终末半衰期分别为40-60小时和80-110小时。每日重复给药后，舒尼替尼蓄积3-4倍，而其主要代谢物蓄积7-10倍，在10-14天内舒尼替尼和主要活性代谢物达稳态浓度。第14天血浆舒尼替尼和主要活性代谢物的总浓度为62.9-101ng/mL。每日重复给药或按治疗方案重复周期给药，未发现舒尼替尼和主要活性代谢物的药代动力学有明显的变化。受试的健康志愿者和实体瘤患者的药代动力学相似，包括胃肠道间质瘤（GIST）和晚期/转移性肾细胞癌（MRCC）患者。特殊群体群体药代动力学分析的人口学数据表明年龄、体重、肌酐清除率、人种、性别或ECOG体力状态评分对舒尼替尼或其活性代谢物的药代动力学没有临床相关性影响。未进行舒尼替尼在儿童患者中的药代动力学评价。肝功能不全与肝功能正常的受试者相比。

【有效期】24月。

【执行标准】JX20060174。

【批准文号】H20100777。

【生产企业】PfizerItaliaS.r.l.(意大利)。

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（实习编辑：李嘉颖）