随着托吡酯(Topiramate)临床应用日趋广泛，其不良反应也日益引起人们的关注，具体不良反应有哪些呢？

　　一、代谢系统

　　（1）高氯血症性代谢性酸中毒

　　在肾小管细胞，分泌CL-和吸收NaCO３相交换，托吡酯抑制碳酸酐酶，可抑制NaCO３吸收，导致CL-不能分泌，NaCO３吸收减少引起酸中毒，CL-不能分泌引起高氯血症。托吡酯所致高氯血症性代谢性酸中毒是剂量依赖型的。年龄小、并用其他碳酸酐酶抑制剂、生酮饮食、腹泻、呼吸系统疾病和外科手术可增加发生的危险性。食欲丧失、疲乏感和过度换气是发生的征象，在应用托吡酯时，出现这些情况应立即进行血气分析，及时纠正酸中毒。

　　（2）高血氨脑病

　　CheungE等报道1例15岁男性第15号染色体倒转复制患儿，曾应用丙戊酸盐及其他抗癫痫药物治疗，在应用小剂量托吡酯合并丙戊酸盐后2周内出现高氨血症，易激惹、睡眠增多及癫痫发作恶化,停用丙戊酸盐后7天恢复。停用托吡酯。再次单用丙戊酸盐又出现高氨血症但不伴有脑病特征。应用苯妥英后出现抗惊厥药超敏反应综合征。托吡酯与丙戊酸盐并用致高血氨脑病的特征为：在托吡酯与丙戊酸盐并用过程中出现过度睡眠，癫痫发作恶化、高氨血症、脑电图缺乏三相波。血氨水平增至正常值的1.5～2倍，血浆丙戊酸盐水平可在正常治疗范围。停用丙戊酸盐或托吡酯后可以逆转。其发生机制可能是托吡酯恶化了丙戊酸盐的已有并发症。

　　二、中枢神经系统

　　当托吡酯引起代谢性酸中毒时，氧化血红蛋白解离曲线右移，脑组织供养不足，可引起焦虑和失眠。托吡酯抑制碳酸酐酶，导致组织中的CO２积蓄，引起感觉异常（如感觉减退和味觉异常）。

　　托吡酯具有拟GABA能效应，GABA是抑制性神经递质，托吡酯激活非苯二氮卓位点的GABA受体，其效力比GABA强，故抑制中枢神经系统明显，表现为嗜睡、精神运动性阻滞和共济失调。嗜睡可继发引起头昏、头痛、困倦、注意力不集中和淡漠。

　　托吡酯具有抗谷氨酸受体效应，谷氨酸是兴奋性神经递质，当激动谷氨酸受体时能改善认知。托吡酯抑制海马细胞谷氨酸红藻氨酸受体，恶化认知，引起注意力和记忆力下降、思维迟钝、思维模糊、搜索词汇困难、语言流畅性下降、失语、间断性计算力下降和反应迟缓。

　　托吡酯明显降低血清雌激素水平，而雌激素具有拟5-HT能和抗多巴胺能，其中拟5-HT能稳定心境，抗多巴胺能改善精神病。当托吡酯降低雌激素时，5-HT降低，引起心境不良，表现为抑郁、情绪不稳和情感脆弱；多巴胺能升高时，引发精神病。已有文献报道，托吡酯可导致躁狂发作、抑郁发作、惊恐发作、视幻觉、偏执状态、强迫症状、自杀行为等。

　　男性难治性部分性发作患者，接受托吡酯治疗后出现一过性偏瘫，脑电图恶化，癫痫发作形式改变，发作频度增加，在停用托吡酯1月内症状缓解。

　　三、心血管系统

　　托吡酯抑制碳酸酐酶，导致代谢性酸中毒，引起组织供氧不足，刺激心肌，引起心动过速。

　　四、呼吸系统

　　在周围组织，红细胞内碳酸酐酶使H２O和CO２结合成H２CO３；到肺部，红细胞内碳酸酐酶又使H２CO３分解成H２O和CO２，CO２经肺排出，托吡酯抑制碳酸酐酶，导致组织中CO２积蓄，刺激延髓呼吸中枢，引起过度通气，呼吸急促。当托吡酯引起代谢性酸中毒时，上呼吸道供氧不足，抵抗力下降，易引起上呼吸道感染。

　　五、消化系统

　　神经元通过Na＋大量内流而引起动作电位，引起儿茶酚胺释放。托吡酯阻断Na＋通道，抑制儿茶酚胺释放，导致胃肠道交感神经功能低下，副交感神经功能相对增强，引起恶心、呕吐和腹泻。

　　托吡酯阻断Ca２＋通道，引起胃肠蠕动减慢，导致厌食和体重下降。

　　托吡酯可致肝毒性。女性难治性部分性发作患者，对单用丙戊酸盐或合用其他抗癫痫药物耐受良好，但在丙戊酸盐与托吡酯合用时出现肝衰竭的症状和体征，停用丙戊酸盐后症状缓解。提示托吡酯与其他对肝脏有潜在毒性作用的抗癫痫药物合用时可增加肝衰竭发生的危险性。

　　六、泌尿系统

　　（1）尿频，托吡酯抑制碳酸酐酶，导致代谢性酸中毒，引起组织供氧不足，刺激膀胱逼尿肌，引起尿频。

　　（2）肾结石托吡酯抑制碳酸酐酶，导致代谢性酸中毒，明显降低尿枸橼酸盐的分泌，尿PH升高，增加磷酸钙结石的形成。托吡酯引起肾结石的发生率为1.5%，该发生率不随时间的延长而增加，且托吡酯引起的肾结石一般较小，2/3的能自行排出。有肾结石家族史或个人史、同时服用引起肾结石的其它药物（如乙酰唑胺）的患者发生的危险性大。由于服用托吡酯易感肾结石，故服用期间应充分饮水。

　　七、眼

　　托吡酯引起代谢性酸中毒，组织供氧不足，引起睫状体与脉络膜渗出，使晶状体-虹膜膈前移，前房变窄，导致急性近视和闭角性青光眼。另一方面，缺氧刺激平滑肌收缩，当睫状肌收缩时，悬韧带松弛，晶状体凸起，引起急性近视；当瞳孔开大肌收缩时，前房变窄，引起闭角性青光眼。但晶状体凸起对前房变窄作用的仅占9%～16%。当眼内肌收缩不均匀时，引起复视；当眼内肌节律性收缩时，引起眼球震颤。

　　偏头痛患者服用托吡酯后出现持续后像，停药后完全消失。患者使用托吡酯治疗偏头痛约1周后出现“艾丽斯奇镜”综合征，症状在停用药物1月完全缓解。ChenTC等报道托吡酯引起近视漂移和闭角性青光眼。

　　八、鼻出血

　　心血管疾病患者，因下肢神经病而应用托吡酯25mg/d，治疗7天后，患者出现严重的顽固性鼻出血，持续8天，停用托吡酯1周后鼻出血缓解。3个月后再次应用托吡酯，又出现顽固性鼻出血，2天后因明显咽痛而入院，输注2个单位浓缩红细胞，停用托吡酯1周后，鼻出血停止。随访6个月，未再出现鼻出血。文献报道，在年轻人群中，托吡酯致鼻出血的发生率为1%～4%。托吡酯阻断钙通道，钙通道拮抗剂（CCBs）调节电压门控型钙通道，这种特殊的通道位于血管平滑肌及非收缩性组织，如血小板。由于其抗血小板效应，CCBs与出血及出血时间延长有关。托吡酯尤其是与抗血小板药物联用时，与严重的、顽固性鼻出血有关。

　　九、泌汗障碍

　　托吡酯抑制位于人类汗腺的碳酸酐酶同工酶导致自主神经功能障碍，引起泌汗障碍。5%的患者在托吡酯治疗期间出现发热，不伴发热的少汗更常见。托吡酯治疗者中泌汗障碍的发生率为15.1%，年龄小、剂量大者发生的可能性大。表现为少汗、皮肤干燥、运动不能耐受、发热、夏季症状突出，泌汗障碍多在加量后期出现，泌汗障碍症状较轻，多为暂时性，一般无须停药，但宜减缓加量速度或减少用量，改善周围环境速度，避免剧烈运动。

　　十、皮肤

　　托吡酯可致瘙痒、皮疹、ScheinfeldN等，偏执性精神分裂症患者应用托吡酯后出现掌部红斑。

　　十一、致畸作用

　　动物的致畸作用研究发现，托吡酯与其他碳酸酐酶抑制剂相似，在啮齿动物表现为肢体缺损，在家兔表现为椎骨及肋骨缺损，因癫痫发作在妊娠期间服用托吡酯300mg/d的新生儿出现右拇指缺如，左拇指发育不全，第二三足趾合并趾伴有部分指骨缺如，右侧口轮匝肌发育不全。

　　十二、其他

　　托吡酯可致不宁腿综合征、甲状腺机能亢进、脱发等。

　　十三、过量

　　对于托吡酯过量的病人，表现为精神错乱、嗜睡、轻度共计失调和反射亢进。血浆托吡酯水平10.5mcg/ml，服用托吡酯，观察24h，症状缓解，吞服托吡酯450mg，体格检查及生化检查无明显改变，仅表现烦躁不安转为运动言语迟滞，持续约24h。癫痫患者吞服托吡酯自杀，患者出现昏迷及癫痫持续状态，需要气管插管及应用苯二氮卓类药物，患者在2天内恢复，但代谢性酸中毒持续5～6天。托吡酯过量导致癫痫发作。急性过量时应洗胃，活性炭不吸附托吡酯，不必用。血液透析可清除托吡酯，但即使过量>20g时，仍无需血液透析。

（责任编辑：叶海霞）