毒理研究

　　遗传毒性：

　　体外细菌、哺乳动物细胞致突变试验及体外碱性洗脱试验结果均未显示出本品有致突变作用。体外CHO细胞染色体畸变研究中，非那雄胺在450-550μmol浓度下，CHO细胞染色体畸变率轻度增加，该浓度相当于人口服本品5mg后血浆峰浓度的4000-5000倍。体内染色体畸变试验中，小鼠给予非那雄胺250mg/kg/天（按AUC计，相当于人临床推荐日用剂量5mg的228倍，下述所有毒理研究剂量的计算方法相同），染色体畸变率没有升高。

　　生殖毒性：

　　性成熟雄兔和雄性大鼠连续12周给予非那雄胺80mg/kg/天（同上，分别相当于人日用剂量5mg的543倍和61倍），对生育力没有影响。当大鼠持续24周以上给予非那雄胺80mg/kg/天时，导致大鼠精囊和前列腺的重量显著减轻，交配时精栓形成失败从而使大鼠生育力下降，但对大鼠和兔的睾丸及交配行为没有影响。上述毒性效应在停药后6周内恢复。

　　大鼠致畸变敏感期给予非那雄胺对雄性后代有明显的致畸作用，100μg/kg/天-100mg/kg/天（同上。相当于临床日剂量5mg的1-1000倍）时出现剂量依赖的尿道下裂，发生率为3.6-100%；剂量≥30μg/kg/天（同上，相当于人日用剂量5mg的30%）时，雄性后代出现前列腺和精囊重量减轻、包皮分离延迟以及短暂的乳房发育等，当剂量3μg/kg/天（同上，相当于人日用剂量5mg的3%）时，雄性后代出现泌尿生殖道间距缩短。研究认为，导致大鼠雄性后代出现上述毒性的关键时间为妊娠的第16-17天。妊娠大鼠给予非那雄胺所产生的上述毒性系该类药物（5α-还原酶抑制剂）药理作用的结果，与先天性缺乏5α-还原酶男婴所报道的畸形相似。恒河猴在妊娠期口服非那雄胺2mg/kg/天（同上，相当于人日用剂量5mg的20倍），雄性胎仔出现外生殖器畸形。所有致畸研究中，本品对雌性后代没有致畸作用。

　　给予非那雄胺80MG/KG/天的雄性大鼠与未给药雌性大鼠交配所生育的子代大鼠中未观察到与药物相关的效应。大鼠妊娠末期和哺乳期给予非那雄胺3MG/KG/天（同上，相当于人日用剂量5MG的30倍）导致第一代雄性后代生育能力轻度下降，对雌性后代没有影响。

　　致癌性：

　　SD雌、雄大鼠分别连续24月给予给予非那雄胺320和160MG/KG/天（同上计算，分别相当于临床推荐量的274和111倍），没有出现致瘤效应。在为期19个月的致癌研究中，非那雄胺250MG/KG/天（同上，相当于人日用剂量5MG/KG/天的228倍）给药CD-1雄性小鼠睾丸间质细胞腺瘤的发生明显升高。小鼠给予非那雄胺25MG/KG/天或大鼠剂量超过40MG/KG/天时，两种动物睾丸间质细胞增生发生率均明显升高；睾丸间质细胞增生的发生率与血清LH水平正相关。大鼠和犬分别给予本品20和45MG/KG/天（同上，相当于人日用剂量5MG的30和350倍）1年或2.5MG/KG/天（同上，相当于人日用剂量5MG的2.3倍）19个月，没有出现与给药的相关的睾丸间质细胞增生。

(责任包括:林嘉欣)